用于葡萄糖响应性胰岛素递送的可注射可生物降解的聚合物复合物
涉及一种可注射且可生物降解的葡萄糖响应性阳离子聚合物，其形成用于葡萄糖响应性胰岛素递送的聚合物-胰岛素复合物。可以将聚合物-胰岛素复合物例如经皮下注射至哺乳动物受试者中以用于血糖调节。
背景技术：
1、糖尿病目前影响着全世界4.63亿多人，预计2045年将影响7亿多人。胰岛素替代在治疗1型和晚期2型糖尿病中仍然至关重要。在健康个体中，胰腺β细胞的内源性胰岛素分泌与血糖水平(bgl)的波动同步振荡，从而最大限度地降低高血糖和低血糖。尽管设计了外源性胰岛素替代策略来模拟内源性胰岛素分泌，但是每天施用注射或输注的胰岛素必须根据个人的生理和生活方式(包括每天都在发生的压力、体力活动和饮食摄入的变化)仔细测定。此外，过量的外源性胰岛素能引起危及生命的低血糖，从而限制了其在广泛患者群体中的有效性。因此，可通过以葡萄糖依赖的方式释放胰岛素来模拟β细胞的合成系统对于通过最大限度地提高有效性和增加安全性来促进胰岛素施用来说具有吸引力。迄今为止，已经广泛研究了各种葡萄糖响应性胰岛素递送系统，如微针、水凝胶、纳米粒子或微粒、复合物、脂质体、细胞和胰岛素类似物。在这些系统中，葡萄糖响应性、电荷可切换的复合物已经在动物模型中被证实具有强大的葡萄糖响应性能。然而，不可生物降解的聚合物骨架可能会带来长期的生物兼容性问题。同样，由于基础胰岛素释放速率快，用该配制品治疗的糖尿病小鼠的正常血糖量状态只能维持最多八(8)小时，部分是由于聚合物的分子量低导致胰岛素与聚合物之间的相互作用弱引起的。因此，具有高分子量的可生物降解的阳离子大分子的采用可能会解决生物相容性问题，并增强胰岛素复合物的稳定性以降低基础胰岛素释放速率。此外，还需要高葡萄糖刺激指数来模拟β细胞功能以用于增强血糖调节能力。由于复杂的生物环境可能会改变复合物的胰岛素释放行为，因此了解复合物的体外葡萄糖响应性胰岛素释放的热力学和动力学以及胰岛素复合物的物理性质(如芳基硼酸修饰度和聚合物与胰岛素的比率)对相关体内葡萄糖刺激指数的影响对指导临床可翻译的葡萄糖响应性胰岛素配制品的设计和制备至关重要。最终，该研究可有助于分别在体外胰岛素释放速率与葡萄糖响应性以及体内血糖调节能力与血液刺激的胰岛素释放之间架起桥梁。
技术实现思路
1、在一个实施方案中，公开了一种可注射且可生物降解的葡萄糖响应性阳离子聚合物，其形成聚合物-胰岛素复合物以用于葡萄糖响应性胰岛素递送。可以将聚合物-胰岛素复合物例如经皮下注射至受试者中以用于血糖调节。通过用4-羧基-3-氟苯硼酸(fpba)修饰快速基础可生物降解的聚-l-赖氨酸(pll)来制备阳离子聚合物，fpba是广泛使用的葡萄糖感测组分。接着，应用这些聚合物通过充分利用生理ph下的静电吸引力与带负电荷的胰岛素一起制备具有等电点为ph5.3-5.35的复合物。因为用于形成聚离子复合物的驱动力也与由于抗衡离子释放导致的熵的增加有关，所以由带正电荷的聚合物链和带负电荷的胰岛素形成的复合物的稳定性可能会受pll的分子量(mw)、fpba修饰度、聚合物与胰岛素的比率和葡萄糖浓度的影响。在葡萄糖的存在下，fpba与葡萄糖的结合引起fpba部分的表观pka的降低。因此，将负电荷引入至聚合物链以及随后降低聚合物链中的正电荷密度导致聚合物与胰岛素之间的吸引力降低，这主要是因为在形成复合物过程中熵的增加减少，从而导致聚合物与胰岛素之间的结合减弱，并触发胰岛素从复合物中释放(图1c-1d)。当将复合物经皮下注射在化学诱导的1型糖尿病小鼠中时，其沉积在皮肤下并在正常血糖量状况下缓慢释放胰岛素，从而维持血糖正常。当然，可以将聚合物-胰岛素复合物作为治疗药物注射至其他哺乳动物如人中。将葡萄糖腹膜内注射至经复合物治疗的糖尿病小鼠后，升高的bgl触发胰岛素从皮下复合物中释放，导致血浆胰岛素水平增加和高血糖症的矫正。可以根据患者和/或应用来调节或调整聚合物中pba修饰度和聚合物与胰岛素的比率对正常血糖量的持续时间和体内葡萄糖响应性能的影响。
2、在一个实施方案中，公开了一种可注射且可生物降解的葡萄糖响应性材料，该葡萄糖响应性材料包括经4-羧基-3-氟苯硼酸(fpba)修饰的聚-l-赖氨酸(pll)聚合物，该聚合物负载有胰岛素，以形成聚合物-胰岛素复合物。在一个实施方案中，经修饰聚合物pll-fpba负载有范围为pll-fpba的约0.5倍至约1倍(基于重量)的胰岛素。在另一个实施方案中，经修饰聚合物具有式pllx-fpbay，其中x在约0.2至约0.9的范围内并且y在约0.8至约0.1的范围内。
3、在另一个实施方案中，可以提供一种试剂盒，该试剂盒包括注射或递送装置和可注射且可生物降解的葡萄糖响应性材料。
4、在另一个实施方案中，使用可注射且可生物降解的葡萄糖响应性材料的方法包括将一定体积的材料递送至受试者。这可以例如通过注射(例如皮下或肌内注射)来完成。
技术特征：
1.一种治疗性葡萄糖响应性材料，包含经4-羧基-3-氟苯硼酸(fpba)修饰的聚-l-赖氨酸(pll)聚合物(pll-fpba)，所述聚合物负载有胰岛素以形成聚合物-胰岛素复合物。
2.根据权利要求1所述的治疗性葡萄糖响应性材料，其中经修饰聚合物pll-fpba负载有约等量(重量基)的胰岛素。
3.根据权利要求1所述的治疗性葡萄糖响应性材料，其中所述材料具有为胰岛素的量约两倍量(重量基)的经修饰聚合物pll-fpba。
4.根据权利要求1所述的治疗性葡萄糖响应性材料，其中所述材料包含为胰岛素的量约1倍至约2倍(重量基)的经修饰聚合物pll-fpba。
5.根据权利要求1所述的治疗性葡萄糖响应性材料，其中经修饰聚合物具有式pllx-fpbay，其中x在约0.2至约0.9的范围内并且y在约0.8至约0.1的范围内。
6.根据权利要求1所述的治疗性葡萄糖响应性材料，其中经修饰聚合物具有式pllx-fpbay，其中x在约0.4至约0.65的范围内并且y在约0.6至约0.35的范围内。
7.根据权利要求1所述的治疗性葡萄糖响应性材料，其中所述材料被维持在约7.4的ph。
8.根据权利要求1所述的治疗性葡萄糖响应性材料，其中所述pll具有在30-70kg/mol的范围内的分子量。
9.一种试剂盒，包括：
10.一种使用权利要求1所述的治疗性葡萄糖响应性材料的方法，包括：
11.根据权利要求10所述的方法，其中将所述材料通过注射递送。
12.根据权利要求11所述的方法，其中将所述材料经皮下或肌内递送至所述受试者。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的方法，其中所述受试者为1型糖尿病患者。
14.根据权利要求10-12中任一项所述的方法，其中所述受试者为2型糖尿病患者。
15.一种改变受试者内葡萄糖水平的方法，包括：
16.根据权利要求15所述的方法，其中在递送所述治疗性葡萄糖响应性材料后，在所述受试者中正常血糖量维持至少10小时。
17.根据权利要求15所述的方法，其中在递送所述治疗性葡萄糖响应性材料后，在所述受试者中正常血糖量维持至少28小时。
18.一种制备治疗性葡萄糖响应性材料的方法，包括：
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述经修饰聚合物pll-fpba负载有约等量(重量基)的胰岛素。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述经修饰聚合物pll-fpba的量(重量基)是胰岛素的量的约两倍。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述材料包含为胰岛素的量约1倍至约2倍(重量基)的经修饰聚合物pll-fpba。
22.根据权利要求18所述的材料，其中所述经修饰聚合物具有式pllx-fpbay，其中x在约0.2至约0.9的范围内并且y在约0.8至约0.1的范围内。
23.根据权利要求18所述的方法，其中所述经修饰聚合物具有式pllx-fpbay，其中x在约0.4至约0.65的范围内并且y在约0.6至约0.35的范围内。
24.根据权利要求18所述的方法，其中所述pll具有在30-70kg/mol范围内的分子量。
技术总结
葡萄糖响应性治疗材料在血糖量正常状况下表现出持续且缓慢的基础胰岛素释放，并且响应于高血糖而表现出加速的胰岛素释放。该治疗材料使用经4‑羧基‑3‑氟苯硼酸(FPBA)修饰的聚‑L‑赖氨酸衍生的聚合物(PLL)，该聚合物形成聚合物‑胰岛素复合物以用于葡萄糖刺激的胰岛素递送。可以通过改变治疗材料中经修饰聚合物(PLL‑FPBA)与胰岛素的比值、聚合物的FPBA修饰度以及改变聚合物的分子量来调整或调节治疗材料的释放特性。可以使用递送装置(例如，皮下注射)将治疗材料递送至哺乳动物受试者中。
技术研发人员：顾臻,王金强
受保护的技术使用者：加利福尼亚大学董事会
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15
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