专题笔谈│锌在儿童疾病防治中的价值
李东丹1，闫 洁1，杨艳玲2
中国实用儿科杂志 2023 Vol.38（10）：745-750
摘要
锌是人体一种非常重要的微量营养素，在儿童生长发育、免疫等方面起着重要作用。儿童时期锌缺乏十分常见，在发育迟缓、免疫功能低下、感染性疾病、皮肤疾病及某些遗传代谢病患者更为常见。补锌治疗不仅可以纠正锌缺乏，也是防治某些严重疾病的重要措施。文章将对锌在儿童多种疾病防治中的价值及国内外研究进展进行阐述。
关键词
锌；疾病；儿童；防治
作者单位:1. 国家儿童医学中心（北京） 首都医科大学附属北京儿童医院临床营养科，北京 100045；2. 北京大学第一医院儿科，北京 100034
通信作者：闫洁，电子信箱：yanjie804@sina.com
锌是人体中仅次于铁的第二丰富的微量元素，是一种非常重要的营养素。健康成人体内含锌量1.4～2.3 g，其中85%存在于肌肉和骨骼，11%存在于皮肤，4%存在于其他组织［1］。人体主要通过吸收和排泄调节锌稳态，锌在十二指肠及空肠中吸收，并受肠细胞顶端膜和基底外侧膜上的锌转运蛋白及锌结合蛋白调节；锌排泄主要通过粪便，只有摄入量极低或极高时，才经肾脏排出［2］。溶质连接载体（solute connected carrier，SLC）基因家族ZnT（SLC30）和Zip（SLC39）编码的两个跨膜转运蛋白严格调控锌的稳态。ZnT转运蛋白通过增加细胞外流和增加向细胞内囊泡的转运来降低细胞内锌水平。Zip转运蛋白通过增加锌进入细胞或增加从细胞内囊泡释放回细胞质来增加细胞内锌水平［3］。锌在人体中参与多种生理功能，是影响多种酶、转录因子、调节蛋白表达及活性的重要辅助因子，对生长发育、免疫功能、物质代谢和生殖功能均有重要作用。锌稳态受损可引起多种病理结果，如生长迟缓、脱发、腹泻、皮肤病变、味觉障碍、食欲不振、免疫功能下降以及神经精神变化等，对儿童健康及发育造成不良影响，甚至威胁生命。
1 锌缺乏
众所周知，锌缺乏在世界范围内非常普遍，影响着全球数十亿人口，尤其是在发展中国家。锌缺乏通常由于饮食摄入不足或获得性疾病导致，极少数情况下为先天遗传缺陷引起。锌缺乏的早期表现一般是非特异性的，轻中度锌缺乏可表现为生长发育缓慢、反复感染、食欲下降、轻微皮疹等。重度缺锌相对少见，可引起肠病性肢端皮炎、脱发、腹泻、神经感觉障碍等，如未及时治疗，可能危及生命。我国儿童锌缺乏也很普遍，关于锌水平的检测，目前临床上血浆或血清锌检测应用广泛，但血浆中的锌仅占人体总锌储备的0.1%，很难仅通过血清水平来反映全身的锌状态，目前尚缺乏准确评估全身锌含量的可靠生物标记物［1］。因此，在临床实践中建议儿科医生结合患儿饮食摄入情况、血锌水平、临床体征及症状、补充锌治疗后症状改善等情况，对患儿锌缺乏进行综合评估及诊断。
2 锌在儿童疾病防治中的作用
2.1 呼吸系统疾病
2.1.1 急性下呼吸道感染及肺炎 呼吸道感染是儿童最常见的感染性疾病之一，常见的病因包括病毒、细菌、支原体等。锌在免疫系统中起着重要作用，缺锌可能导致儿童对各种病原体的易感性增加，补锌已被证明对儿童呼吸道感染具有潜在的预防作用。急性下呼吸道感染是发展中国家发病和死亡的一个重要原因。Daisy等［4］研究显示锌缺乏患儿补锌治疗后，儿童的急性下呼吸道感染发作次数及持续时间显著降低。荟萃分析显示常规补锌可降低发展中国家儿童急性下呼吸道感染的发生风险，补锌3个月以上对呼吸道具有保护作用［5］。关于补锌治疗的价值，一项随机对照研究显示补锌可缩短儿童急性下呼吸道感染症状的持续时间及住院天数［6］。然而，对于补锌是否可作为呼吸道感染患儿的辅助治疗尚存在争议。也有研究发现补锌并未减少急性下呼吸道感染患儿的恢复时间和住院时间［7］，需要更大规模的前瞻性研究来评估。在世界范围内，肺炎是5岁以下儿童发病和死亡的主要原因，给发展中国家带来巨大负担。最近Cochrane的研究显示儿童补锌与肺炎发病率和患病率降低有关，补锌可使患儿肺炎发病率降低13%，肺炎患病率降低41%［8］。Rerksuppaphol等［9］研究显示补锌可缩短儿童肺炎消退期，并使氧气水平和体温正常化，从而增强肺炎的治疗效果。有研究显示两岁以下严重肺炎儿童补充锌可加速肺炎的恢复，缩短住院时间，并通过减少多种抗生素暴露降低药物耐药性，减少二线药物不可用时的并发症和死亡［10］。Acevedo-Murillo等［11］研究显示补锌可缩短肺炎患儿的临床症状改善的时间，并促进Th1反应，诱导细胞免疫反应。但也有研究显示在非锌缺乏的人群中，锌作为重症肺炎的辅助治疗，在呼吸道症状恢复方面没有益处，不支持无缺锌重症肺炎儿童常规补锌［12］。最新一些研究也显示，补锌对治疗失败的肺炎患者没有保护作用，未减少临床改善的时间，锌辅助治疗并不能改善中低收入国家重症肺炎患儿的临床结局［13］。另外，在COVID-19大流行期间，锌因其免疫调节作用以及直接抗病毒作用而被认为是治疗COVID-19感染的潜在支持性治疗，但目前尚没有足够的循证数据支持COVID-19患者常规补锌，需要更多前瞻性研究来探索补锌在COVID-19治疗中的效用。
2.1.2 哮喘 哮喘是一种儿童常见的慢性炎症性呼吸系统疾病，近几十年来儿童患病率不断增加，严重影响生活质量，甚至致死。锌作为抗氧化剂可能影响哮喘的发病机制和严重程度。一项荟萃分析显示哮喘患者的血锌水平显著降低，循环锌水平低可能增加哮喘风险［14］。Nesrine等［15］研究显示不同表型哮喘患者血清锌水平也有差异，特应性哮喘患者的血清锌水平显著低于非特应性哮喘患者，且在特应性哮喘患者中，锌可触发IFN-γ并抑制特应性哮喘患者外周血单核细胞产生IL-10。另有研究显示哮喘患者血浆锌水平还与FEV和FEV1/FVC比值呈正相关，锌缺乏与严重哮喘及肺功能下降有关［16］。Sananganba等［17］研究显示血锌水平与哮喘症状控制之间存在相关性，保持足够的锌水平有助于更好地控制儿科人群的哮喘。Rerksuppaphol等［18］研究显示补锌作为哮喘患儿标准药物治疗的辅助治疗，可迅速减轻哮喘发作期间的严重程度。也有研究显示哮喘患儿与健康儿童血清锌水平差异无统计学意义，且锌水平与哮喘严重程度也似乎无关［19］。因此，对于将补锌或促进锌稳态作为哮喘患者的辅助治疗，需要更多的高质量循证医学证据。
2.1.3 囊性纤维化 囊性纤维化是一种严重的常染色体隐性遗传病，主要由于CFTR基因突变和跨上皮细胞膜的氯化物转运缺陷所致，以肺部疾病和胰腺外分泌功能不全为主要表现，随着病程进展，出现多系统受累。由于疾病、摄入不足、消化吸收不良等原因，囊性纤维化出现锌缺乏的风险很高，缺锌可能与不良的临床结果有关。Sarah等［20］对于囊性纤维化婴幼儿的锌状态和生长发育的研究发现，约1 / 3的囊性纤维化婴儿血浆锌水平显著降低，纵向分析显示，间歇性锌缺乏的患儿的体重、身高低于锌充足的患儿。尽管囊性纤维化患儿补锌的研究数据有限，但国际多个指南建议对有锌缺乏风险的囊性纤维化患儿应补充锌［21］。虽然囊性纤维化患者给予胰酶替代治疗可以改善锌的吸收，但对于尽管有充足能量摄入及胰酶替代治疗但仍生长障碍的患儿，指南建议对2岁以下的患儿给予6个月的锌补充经验性试验［22］。
2.2 消化系统疾病 急性腹泻仍是全球最常见的儿科疾病，5岁以下儿童的发病率较高，严重时致死。十多年来，锌在治疗急性腹泻中的重要性已经得到认可。2004年联合国儿童基金会和世界卫生组织建议在儿童急性腹泻期间补充锌，作为发展中国家治疗方案的辅助手段［23］。该建议主要基于补充锌可减少腹泻患儿的大便次数和排便量，缩短腹泻持续时间，降低腹泻复发风险。世界卫生组织推荐急性腹泻发作时补充锌10～20 mg/d，疗程10～14 d。也有研究显示与每日20 mg锌相比，每日补充较低剂量的锌（5或10 mg）对于腹泻儿童结局相似，且呕吐等副反应更少［24］。关于补锌作为治疗腹泻的有效方法并预防后续发病的确切机制尚不清楚，可能与锌在维持适当的免疫功能和增强细胞免疫力的作用有关。充分的证据表明，对6个月至5岁的腹泻儿童使用锌具有治疗性益处。Cochrane研究显示在锌缺乏和营养不良高发地区，口服补锌可能对6个月或以上急性腹泻的儿童有益，但没有证据支持在6个月以下的儿童中使用，特别是营养良好及锌缺乏症风险较低的儿童［25］。尽管几乎所有低收入和中低收入国家都将补锌纳入其国家腹泻治疗指南，但目前实际补锌的覆盖率仍很低。关于锌对腹泻的预防作用，虽然有研究显示5岁以下儿童每天补锌有利于减少腹泻的发生率及严重程度，可用于预防性补充［26］。但尚无补锌预防儿童腹泻的循证建议，需要更多的证据探索预防性补锌的益处及推荐剂量和疗程等。
2.3 神经系统疾病 注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是一种儿童常见的神经发育障碍，主要特征是注意力不集中、多动及冲动，通常儿童早期开始，慢性进展到成年期，对儿童健康及生活产生严重负面影响。ADHD的病因涉及多种因素，包括遗传和环境因素、围生期风险和污染物暴露等，可能的致病机制包括氧化应激、甲基化受损、内分泌失调和神经递质代谢改变等［27］。锌作为中枢神经系统的重要稳态成分，在大脑的生理病理功能中起着重要作用，与神经功能、食欲和情绪变化有关。Nayak等［28］研究显示ADHD儿童尿锌及头发锌水平显著降低，低水平锌以及高水平铜可能是ADHD的病因，头发和尿中的铜/锌比可用作早期阶段识别ADHD的潜在生物标记物。Skalny等［29］研究显示ADHD患者血清中锌水平降低，锌水平变化与ADHD症状加重和进展有关，锌水平降低以及铜/锌比升高可能显著增加ADHD的风险或其严重程度及合并症。研究发现ADHD合并自闭症谱系障碍患儿头发中锌水平降低20%，且缺锌与神经发育障碍的严重程度呈负相关，改善锌状态可能是治疗ADHD患儿神经发育障碍的潜在营养策略［27］。Bilici等［30］研究显示锌单药治疗可显著缓解ADHD患儿多动、冲动和社交障碍症状，且耐受性良好。但也有研究得出截然相反的结论，ADHD儿童的头发锌含量增加，锌水平升高与ADHD注意力不集中和多动等症状加重显著相关［31］。还有荟萃分析显示ADHD儿童和青少年的血锌及头发锌水平与健康的儿童相比差异并无统计学意义［32］。综上所述，除非锌缺乏程度高的地区，目前的证据不足以推荐ADHD患儿常规补锌。
2.4 皮肤疾病 勃兰特于1936年首次描述了肠病性肢端皮炎，肠病性肢端皮炎包括遗传性和获得性两组病因，遗传性肠病性肢端皮炎是常染色体隐性遗传病，由于编码锌转运蛋白ZIP4的SLC39A4基因突变导致小肠锌吸收或转运障碍，引起严重锌缺乏，为罕见病，目前大部分研究基于个案报道。遗传性肠病性肢端皮炎通常在婴儿期出现症状，一般在配方奶喂养婴儿4～10周或母乳喂养婴儿断奶后数天至数周内出现，典型表现为肢端及口周皮炎、脱发及腹泻三联征。婴儿常表现为腹泻、神经系统症状和厌食，学龄前及学龄儿童则表现为发育迟缓、脱发、体重减轻和反复感染［33］。皮肤病变一般是首发体征，皮损的严重程度差异较大，可表现为湿疹性红斑性皮疹、水疱性皮疹，甚至大疱性皮疹等。典型的临床表现、组织病理、血锌检测等有助于诊断，明确诊断依赖基因检测。肠病性肢端皮炎的治疗首选口服补锌，通常可快速产生显著疗效。锌补充剂包括无机锌（如硫酸锌、氯化锌）、有机锌（如组氨酸锌、葡萄糖酸锌和乳清酸锌），有机锌耐受性更好。虽然对于补锌的类型、剂量和持续时间尚无明确的共识及建议，但目前临床上推荐剂量通常为元素锌3 mg/（kg·d），在病情恶化时可增加剂量到5～10 mg/（kg·d）［34］。肠病性肢端皮炎患者需要终生锌替代治疗，停药则导致复发，应每3～6个月测量1次血锌，并相应地调整剂量。另外，治疗过程中应注意监测全血细胞计数、红细胞指数、血铜水平及便潜血等。需要注意的是，一旦诊断并开始治疗，肠病性肢端皮炎患者预后极佳，生存率为100%。如不及时治疗，则可能致死［35］。
2.5 遗传代谢病
2.5.1 短暂性新生儿锌缺乏症（transient neonatol Zinc deficiency TNZD） TNZD是一种由于SLC30A2基因突变导致ZnT2蛋白功能障碍的罕见遗传代谢性疾病。ZnT2负责将锌动员到乳腺上皮细胞的分泌囊泡中，缺陷导致母乳中的锌分泌受损，母乳中异常低锌水平（低于正常乳汁的70%以上）使纯母乳喂养的婴儿出现严重锌缺乏［36］。TNZD病例主要见于母亲SLC30A2基因杂合突变，纯合突变和复合杂合突变相对少见。目前已报道的突变包括c.161A>G、c.259G>C、c.1031A>G、c.697T>C、c.454T>C、c.887>T和663delC等［37］，基因型-表型相关性尚未确定。有研究显示SLC30A2纯合突变比杂合突变母乳锌水平下降更严重，母乳中的锌含量显著降低了>95%，可能与ZnT2蛋白功能完全丧失有关［38］。TNZD特征表现是口周和肢端皮炎，其他表现还包括腹泻、脱发、食欲不振、免疫功能受损和神经精神改变等。TNZD临床表现与肠病性肢端皮炎类似，容易导致误诊，但肠病性肢端皮炎婴儿主要在断奶后出现缺锌的表现，而TNZD的婴儿是在母乳喂养期间出现，有助于对两者进行鉴别。由于哺乳母亲补锌不会增加母乳中的锌水平。因此，TNZD的惟一治疗方法是外源性补锌，可继续母乳喂养。TNZD患儿补充锌后可迅速缓解症状，推荐补锌剂量2～3 mg/（kg·d），需定期监测锌水平（每3～6个月1次）［39］。与肠病性肢端皮炎不同，TNZD不需要终身补充锌，仅限于纯母乳喂养期间，一旦婴儿接受营养充足的辅食，通常不再需要补锌［3］。
2.5.2 威尔逊病（Wilson's disease，WD） WD是一种由ATP7B基因突变导致的常染色体隐性遗传病，缺陷导致铜代谢异常，使铜在肝脏、大脑、角膜、肾脏及心脏等组织中蓄积，临床表现从无症状肝病到肝硬化或急性肝衰竭、神经精神障碍、急性溶血性贫血及K-F环等。绝大多数患儿需要终身药物治疗，严重病例或药物治疗无效的患儿则需要肝移植。Sintusek等［40］研究显示血清Zn与WD严重程度相关，在等待或无法获得基因结果时，包含血清锌的诊断评分有助于WD的诊断。Güngör等［41］研究显示暴发性WD患者血清Zn水平显著降低，Zn水平与WD病死率评分负相关，血清Zn水平可能对WD具有预后意义。然而，锌在WD中最重要的角色是用于WD的治疗。锌可以通过上调肠细胞和肝细胞中的金属硫蛋白来抑制肠道中铜的吸收，从而降低WD患者的铜吸收和铜毒性。欧洲肝脏研究协会指南推荐锌用于无症状的WD患者及以神经系统症状为主的患者［42］。美国肝病研究协会建议使用锌来治疗无症状的患者以及病情稳定患者的维持治疗［43］。但锌单药治疗对有症状肝病患者的疗效仍存在争议。醋酸锌是美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗WD的惟一锌盐。儿童锌元素推荐剂量>16岁（体重>50 kg）为150 mg/d，分3次口服；6~16岁（体重<50 kg）为75 mg/d，分3次口服；<6岁为50 mg/d，分2次口服，饭前1 h或者饭后2 h服用［44］。Haiman等［45］研究显示24 h尿铜高水平可能导致轻症WD患者锌单药治疗失败，尤其是尿铜水平高于100 μg/d。锌盐治疗WD过程中需要对临床疗效和依从性进行评估，应对患儿肝功能、24 h尿铜、血清锌及尿锌等进行监测。血清尿和尿锌应分别维持> 125 ng/L和2 mg/24 h，而尿铜水平低于30 μg/24 h提示可能锌过量［44］。与青霉胺相比，补锌通常耐受性良好，最常见的副反应为胃肠道反应，如呕吐、恶心、食欲不振、腹痛、胃/十二指肠黏膜溃疡或糜烂等，主要见于硫酸锌。长期补锌治疗有铜缺乏的风险，导致的不常见副反应包括贫血、中性粒细胞减少、共济失调、神经病变和肌病，高脂血症以及无症状的淀粉酶和脂肪酶水平升高也可能发生，因此需要注意监测［46］。
参考文献 (略)
（2023-08-15收稿）返回搜狐，查看更多
