首页 > 资讯 > GTP结合蛋白通过丙酮酸激酶调节有氧糖酵解，促进肝细胞癌的进展和转移—维科号

GTP结合蛋白通过丙酮酸激酶调节有氧糖酵解，促进肝细胞癌的进展和转移—维科号

泰然健康网
2025-09-03 02:18

文章背景简介

BACKGROUND INTRODUCTION

肝细胞癌（HCC）是肝脏的原发性恶性肿瘤，也是全球常见的致命恶性肿瘤。然而，HCC 患者的2年复发率仍接近50%，肝切除术后5年内的复发率高达75%。因此，有必要寻找一种能够预测HCC 早期复发的生物标志物。了解HCC 进展和转移的分子机制，确定HCC 治疗的癌症特异性靶点，是提高HCC 治疗效果的关键。

GTP结合蛋白4 (GTPBP4)在真核生物中具有高度保守性，是鸟嘌呤核苷酸结合蛋白家族中GTP酶的新成员。GTPBP4位于核中，参与60S核糖体亚基的生物发生、细胞周期、DNA 错配修复系统、pkm2依赖性葡萄糖代谢和癌症。据报道，GTPBP4过表达与乳腺肿瘤存活时间的缩短和HCC 患者的不良预后有关。然而，GTPBP4 在代谢调控中的作用以及参与HCC 发生和转移的内在机制仍有待研究。

在 20 世纪20 年代，奥托-沃伯格（Otto Warburg）发现，即使在氧气充足的情况下，肿瘤细胞也会优先依靠糖酵解来快速产生三磷酸腺苷（ATP）和大量其他生物大分子，而不是线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）。这种代谢重编程现象是癌细胞的一个特征，被称为沃伯格（Warburg）效应或有氧糖酵解。尽管每摩尔葡萄糖产生ATP的效率很低，但有氧糖酵解提供了各种葡萄糖代谢产物，这些葡萄糖代谢产物是大分子生物合成的基石，并支持细胞维持生命。有氧糖酵解除了能提供葡萄糖代谢产物和能量外，还能促进局部肿瘤的局部侵袭和转移，抑制抗肿瘤免疫。目前，HCC 中也能观察到了有氧糖酵解效应。然而，其潜在机制仍不清楚。

丙酮酸激酶是糖酵解过程中将磷酸烯醇丙酮酸（PEP）转化为丙酮酸的限速酶。丙酮酸激酶（PK）在哺乳动物中有四种同工酶，包括丙酮酸激酶肝（PKL）、丙酮酸激酶红细胞（PKR）、丙酮酸激酶M1（PKM1）和丙酮酸激酶M2（PKM2）。PKM2 是大多数成人人体组织中的主要丙酮酸激酶。大量研究表明，PKM2 在肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌和肾细胞癌中高表达，并可作为环细胞胃癌的预后标记物。越来越多的证据表明，PKM2 通过促进Warburg效应在肿瘤发生和转移中发挥着关键作用。PKM2 以三种形式存在：非活性单体、活性较低的二聚体和活性四聚体。四聚体 PKM2 参与氧化磷酸化，以快速产生ATP。二聚体PKM2 不仅能将葡萄糖产生的代谢物转用于大分子生物合成来促进Warburg效应，还能作为一种蛋白激酶在细胞核中促进下游基因转录发挥非糖酵解功能。

综上，为了探讨GTPBP4是否通过PKM2依赖的糖代谢促进肝细胞癌的进展和转移，复旦大学中山医院任宁团队在《Redox Biology》杂志（IF=10.7，Q1）发表了题为“GTPBP4 promotes hepatocellular carcinoma progression and metastasis via the PKM2 dependent glucose metabolism”的文章，该文章发现GTPBP4 在HCC 患者中的高表达与不良预后相关。同时，GTPBP4 的上调与DNA 甲基转移酶3a（DNMT3A）诱导的DNA 启动子低甲基化平行。此外，GTPBP4 还通过蛋白质SUMO化修饰诱导PKM2 二聚体构象，促进HCC中的有氧糖酵解，从而促进HCC 的进展和转移。紫草素是PKM2抑制剂，能有效抑制肿瘤在原位异种肝癌小鼠模型中生长，并可能具有HCC患者的潜在治疗效果。

所用到的主要方法

METHODS

1. 细胞转染

2. 染色质免疫沉淀（ChIP）与qRT-PCR（ChIP-qPCR）联用

3. 葡萄糖诱导的细胞外酸化速率实验和代谢燃料灵活性实验

4. 小鼠异种移植实验

文章摘要

ABSTRACT

鸟苷三磷酸结合蛋白4(GTPBP4)是细胞周期进程和MAPK激活的关键调节因子。然而，在肝细胞癌(HCC)的发展过程中，其生物学特性如何与细胞代谢交叉仍未得到解释。该研究发现，GTPBP4高表达与HCC患者较差的临床预后显著相关。此外，GTPBP4上调与DNA启动子低甲基化平行，并受DNA甲基转移酶DNMT3A调节。此外，GTPBP4过表达或基因敲除研究表明，它能促进HCC的生长和转移。从机制上看，GTPBP4 通过蛋白质SUMO化修饰诱导二聚体丙酮酸激酶M2（PKM2）的形成，从而促进HCC 的有氧糖酵解。值得注意的是，GTPBP4 通过UBA2促进SUMO1蛋白的激活，并作为桥梁将激活的SUMO1 蛋白与PKM2 蛋白连接，诱导PKM2 的SUMO 化修饰。此外，SUMO 修饰的PKM2 从细胞质转移到细胞核，可能通过激活上皮-间质转化（EMT）和STAT3 信号通路进一步促进HCC 的进展。紫草素是一种PKM2特异性抑制剂，可以减弱GTPBP4促进的PKM2依赖性HCC糖酵解重编程、生长和转移，为HCC患者提供了一种有前景的治疗候选药物。我们的研究结果表明，GTPBP4-PKM2调节轴在促进HCC增殖和有氧糖酵解转移中起着至关重要的作用，为HCC患者提供了一个有希望的治疗靶点。

文章主要内容

CONTENT

1. GTPBP4在人HCC中上调并与不良预后相关

2. 启动子低甲基化上调GTPBP4表达

3. GTPBP4促进HCC生长和转移

4. GTPBP4促进HCC中的有氧糖酵解

5. GTPBP4通过二聚体PKM 2依赖的Warburg效应促进HCC生长

6. GTPBP 4通过UBA 2-SUMO 1轴诱导PKM 2蛋白类SUMO 化和二聚体形成

7. GTPBP4通过类SUMO化调节PKM2向细胞核内的转位

8.PKM2抑制剂抑制HCC进展和转移