来凯核心管线梳理之重磅减脂增肌药物「LAE102」 $来凯医药
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「LAE102」作为新一代bimagrumab，具有更好的减脂增肌效果、更便捷的给药方式以及更少的潜在副作用，有望成为BIC。目前，「LAE102」已经得到礼来、诺和诺德、辉瑞等多家Big Pharma的关注，并由礼来执行美国I期MAD临床，BD合作只差临门一脚。
根据测算：1）「LAE102」全球销售峰值为165亿美元；2）美国I期MAD临床数据读出前，「LAE102」潜在BD价值30-40亿美元，其中首付款5亿美元。
一、GLP-1的局限性
根据World Obesity Federation发布的数据，2035年全球将有51%的人口超重或肥胖。体重超标将增加高血压、糖尿病、癌症等疾病的患病风险，是影响人类健康的主要因素之一。
迄今为止，GLP-1药物已取得巨大成功，代表药物司美格鲁肽、替尔泊肽减重适应症销售收入分别已达到84亿美元（获批第三年）、49亿美元（获批第一年）。根据高盛测算，2030年GLP-1药物减重适应症全球市场规模将突破1000亿美元。但是，GLP-1药物仍存在很大的局限性，肌肉流失是其用药过程中一个比较严重的问题。司美格鲁肽临床试验数据显示，其52周治疗期间肌肉减少占总体重减轻的40%，显著高于单纯热量限制（通常为10%-30%），类似的数据亦在医疗顶刊《Lancet》上发表。
二、ActRII通路
临床/临床前研究显示，ActRII通路在调节肌肉和脂肪量中发挥重要作用。ActRII抑制剂具有联用GLP-1协同实现高质量体重管理的潜力，能够帮助超重患者避免肌肉损失，实现健康减肥。
ActRII家族主要包括两种配体，ActRIIA和ActRIIB，作用如下：
1）在脂肪组织脂肪细胞中，结合激活素（Activin E）和生长分化因子3（GDF3），调控脂肪生成和脂质储存，引起脂肪积累；
2）在脂肪组织前体细胞中，结合激活素（Activin A），抑制前脂肪细胞分化，诱导细胞增生；
3）在骨骼肌肌管中，结合肌肉生长抑制素（Myostatin）和激活素A（Activin A），促进肌肉干细胞静止状态，增加肌肉蛋白水解作用，诱导肌肉萎缩。
ActRIIA在脂肪组织中表达较高，主要参与脂质代谢的调控。ActRIIB在肌肉组织中表达较高，而且是Myostatin的主要受体，其亲和力显著高于ActRIIA。简而言之，阻断ActRIIA更利于减脂相关适应症，阻断ActRIIB更利于增肌相关适应症。
三、「LAE102」分析
基于ActRII家族不同配体的特性，来凯已设计出一组产品矩阵，包括「LAE102」、「LAE103」、「LAE123」。本文主要分析「LAE102」。
「LAE102」是一种高度选择性的ActRIIA单抗（强A），具有理想的活性特征、良好的疗效和更加优异的安全性。「LAE102」与GLP-1联用可能是优质减重的理想解决方案。
1.「LAE102」临床/临床前数据
DIO小鼠模型中，「LAE102」联合司美能够实现超越司美单药的降脂效率，同时有效防止肌肉减少（具体可见下文「LAE102」DIO模型数据）。
「LAE102」已开展/计划开展2项针对肥胖症的临床研究：
1）中国I期SAD研究：旨在评估静脉注射和皮下注射两种剂型的安全性、耐受性和药代动力学。
试验总结（25.01发布）：共入组64位健康人受试者，平均BMI 23.3kg/m2。所有受试者均良好耐受，未报告因TEAE而终止研究，大多数TEAE为轻度（1级）实验室检查异常，没有出现任何的临床症状和体征，没有报告任何腹泻病例。试验观察到明显的药物靶点结合和预期的药效动力学标注物变化，单次剂量「LAE102」给药导致Activin A水平显著增加，持续时间和剂量水平相关。
2）美国I期MAD研究：选定皮下给药方式，具体试验设计还未披露，计划招募60名超重/肥胖受试者。
来凯与礼来已经达成临床合作协议，本次美国I期MAD研究将由礼来负责执行并承担相关费用。
时间节点：25.03与FDA沟通MAD方案→25.04启动临床→25.05-25.07试验进行→25.09读出数据。
2.「LAE102」对比竞品bimagrumab
「LAE102」的主要竞品为礼来的ActRIIB-IIA抑制剂bimagrumab（强B弱A）。IIa期临床中，在接受48周治疗后，bima组受试者平均降低了20%的脂肪水平并增加了4.4%的肌肉水平（剔除安慰剂效应）。最常见的不良反应是腹泻和肌肉痉挛。
2023年，礼来以19亿美元+收购Versanis Bio获得bima，首付款高达14亿美元。来凯创始人吕向阳博士是bima的共同开发人。
「LAE102」作为新一代bima，在药物机制上具有更强的优势。来凯在DIO模型中探索中发现，强A抑制剂（LAE102）相比强B抑制剂（LAE103），具有更强的减脂活性和防肌肉流失能力。
「LAE102」在抑制ActRIIA方面，显示出比bima强3-5倍的效力，而对于ActRIIB没有活性。Bima对ActRIIB的亲和力比ActRIIA强250倍。这意味着：1）在可耐受剂量下，「LAE102」的减脂增肌效果大概率高于bima；2）基于更强效性，「LAE102」可能能够实现皮下注射，给药便利程度高于bima；3）「LAE102」能够规避ActRIIB过度阻断而导致的耐受性问题。
3.「LAE102」销售峰值和BD预期
核心假设：
1）肥胖人群基数：根据World Obesity Federation数据，全球肥胖人群（BMI＞30）将在2035年达到20亿人；
2）潜在患者比例：需要药物干预人群比例为15%；
3）峰值市场渗透率：参考GLP-1药物（司美格鲁肽8%），假设为5%；
4）年治疗费用：与GLP-1药物竞争定价，假设为5500美元/年；
5）市场份额：预计BD后临床节奏加速，将成为top3获批的减脂增肌药物，终局市场份额假设为20%。
「LAE102」全球销售峰值=20亿人*15%*5%*5500*20%=165亿美元。
礼来将于近期推动「LAE102」的美国I期MAD研究。根据上文推断，该临床将在4月获FDA批准并启动。礼来将在5-7月中密切跟踪「LAE102」数据，并大概率在数据读出前完成BD（数据读出后支付的对价更高）。据传言，目前礼来、诺和诺德、辉瑞等公司均对于「LAE102」非常感兴趣。
BD金额预测：竞品bima的收购价值为19亿美元+（首付款14亿美元），当时bima正处于IIb期研究阶段。考虑到「LAE102」的BIC潜力以及当前所处的临床阶段，预计可能的BD金额为30-40亿美元（首付款5亿美元）。
此外，另外两条ActRII靶点管线「LAE103」（强B）、「LAE123」（强A强B）有可能与「LAE102」打包组合销售，这可能带来一个更大额度的BD合同，同时可能牵涉到战略入股，因此推测来凯当前应该有较强的市值提升诉求。
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