死亡率全球第一！中国每年新增 100 万患者，最新研究将改写指南
全球每年新增肺癌约 248 万例，死亡约 180 万例，长期位居所有恶性肿瘤死亡原因的首位。
而在中国，这一数字更为沉重——每年新发肺癌约 100 万例，死亡约 73.3 万例，占全球近二分之一，发病率与死亡率双双居全国第一。
其中，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的约 85 %，鳞状 NSCLC 约占 30%～35%，约 70% 患者确诊时已经属于晚期，5 年生存率不到 10%。
过去 10 多年，肺癌治疗虽然从化疗走到了「免疫联合化疗时代」，但眼下已明显触及「天花板」。疗效提升有限，而且因为出血风险问题，抗血管治疗始终难以进入 鳞状 NSCLC 一线，这一领域也长期缺乏真正的突破点。
2025 年 10 月 19 日，上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授团队在 ESMO 2025 年会上公布了 HARMONi-6 最新研究结果，首次为这一长期困局带来突破性改善。该研究也已同步发表于《柳叶刀》。
图源：参考资料 4
丁香园特邀 HARMONi-6 研究分中心主要研究者、山东第一医科大学附属肿瘤医院 孟祥姣教授 进行深度解读。
全球死亡率第一的癌症，迎来最新治疗
依沃西单抗是一种同时靶向 PD-1 和 VEGF 的双特异性抗体，可同时阻断 PD-1 与 PD-L1/PD-L2 的结合，以及 VEGF 与其受体的结合，发挥免疫增强与抗血管生成作用。
它不仅是全球首个获批上市的「肿瘤免疫 + 抗血管生成」双抗，也是中国第二个自主研发并获批上市的双特异性抗体新药。[5]
目前已在国内的获批的适应症：
2024 年 5 月：首次获批，联合培美曲塞和卡铂用于经 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR 基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 患者的二线治疗。
2025 年 4 月：新增适应症，单药用于 PD-L1 表达阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 的一线治疗。
现阶段，免疫治疗在临床上更多针对的是非鳞状 NSCLC 患者。
但在鳞状 NSCLC 中，治疗始终更具挑战：一方面缺乏明确可用的靶向突变，另一方面疾病多发生在中央型气道、紧贴大血管，出血风险高，传统抗血管药物难以安全使用，治疗空间长期受限。[3]
那么，鳞状 NSCLC 的下一步突破在哪里？
由上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授团队牵头的 HARMONi-6 研究，将目光聚焦于依沃西单抗联合化疗与替雷利珠单抗联合化疗在一线治疗晚期鳞状 NSCLC 中的疗效与安全性比较。
这是一项随机、双盲、Ⅲ 期临床试验，共纳入 532 例未接受系统治疗的晚期鳞状 NSCLC 患者，按 1:1 随机分配至两组，治疗持续至疾病进展、出现不可耐受毒性或满 24 个月。研究的主要终点为无进展生存期 (PFS)，关键次要终点为总生存期 (OS) 。
研究结果显示，依沃西单抗联合化疗显著优于替雷利珠单抗联合化疗。
依沃西单抗组中位无进展生存期（mPFS） 为 11.1 个月，对照组为 6.9 个月，PFS 绝对值改善△PFS= 4.24 个月，差异具有统计学意义（HR=0.60，P<0.0001）。
在不同 PD-L1 表达人群中均观察到稳定获益：
PD-L1 阴性（TPS＜1 %）：mPFS 9.9 vs 5.7 个月（HR=0.55，95% CI 0.37–0.82）
PD-L1 阳性（TPS≥1 %）：mPFS 12.6 vs 8.6 个月（HR=0.66，95% CI 0.46–0.95）
此外，在有无肝转移、不同基线转移灶数目的亚组分析中，依沃西单抗联合化疗均保持一致获益。
整体来看，无论 PD-L1 表达阴性或阳性，也无论是否合并肝转移、基线转移灶数量多少，依沃西单抗联合化疗均带来了显著的 mPFS 获益。
在安全性方面，两组总体耐受性良好，未发现新的安全性信号：
≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）：依沃西单抗组 63.9%，替雷利珠单抗组 54.3%。
≥3 级免疫相关不良事件：两组发生率相近
≥3 级出血事件：依沃西单抗组 1.9%，替雷利珠单抗组 0.8%。
同时，依沃西单抗安全性可控，无额外出血风险负担。
一线治疗待获批，有望改写全球指南
2025 年 7 月，基于 HARMONi-6 研究的优异结果，依沃西单抗注射液的第三项适应症申请已获受理，拟用于联合化疗一线治疗晚期鳞状 NSCLC。[6]
孟祥姣教授介绍，依沃西单抗联合化疗在一线治疗中的表现已明显优于既往标准方案，带来了更清晰的生存获益。「如果全球数据继续保持同样趋势，未来不仅会推动国内指南更新，也有望进入国际指南。」
外界担心的「出血风险」也在此次试验中得到验证。孟教授表示，团队在早期确实保持谨慎，「但随着研究推进，并未出现预期中的大咯血情况，整体安全性可控。」
她强调，患者及家属最看重的始终是两点：疗效好不好、副作用能否被接受。
「当一个方案疗效更优，而副作用没有增加，自然更容易成为临床上的首选。」
在 PD-L1 阴性人群中，本研究同样观察到显著获益：mPFS 由 5.7 个月提升至 9.9 个月，进展风险下降 55%。这也意味着，过去被认为「更难获益」的人群，同样有了明确的治疗价值。[4]
「依沃西单抗联合化疗的效果，已经超出了以往 PD-1 联合化疗的一线标准，为鳞状 NSCLC 患者提供了更优的新选择。」
展望后续治疗策略，孟教授认为，PD-L1 阳性患者可能会更多考虑单药模式；而在 PD-L1 阴性人群中，单药是否具备独立价值，仍有待进一步研究。
对于过去始终缺少更好选择的鳞状 NSCLC 患者而言，这一次的突破，可能意味着一个新的治疗时代正在开启。
致谢：本文经 山东第一医科大学附属肿瘤医院 孟祥姣教授 专业审核
策划：iroka｜监制：islay
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