首页 > 资讯 > Nature Aging:禁食的延寿好处只在年轻时拥有

Nature Aging:禁食的延寿好处只在年轻时拥有

泰然健康网
2026-02-08 12:04

Refeeding-associated AMPKγ1 complex activity is a hallmark of health and longevity

作者：Ripa, Roberto, Ballhysa, Eugen, Steiner, Joachim D., Laboy, Raymond, Annibal, Andrea, Hochhard, Nadine, Latza, Christian, Dolfi, Luca, Calabrese, Chiara, Meyer, Anna M., Polidori, Maria Cristina, Müller, Roman-Ulrich, Antebi, Adam

Nature Aging: 2023/11/13

Late-life-initiated dietary interventions show limited efficacy in extending longevity or mitigating frailty, yet the underlying causes remain unclear. Here we studied the age-related fasting response of the short-lived killifish Nothobranchius furzeri. Transcriptomic analysis uncovered the existence of a fasting-like transcriptional program in the adipose tissue of old fish that overrides the feeding response, setting the tissue in persistent metabolic quiescence. The fasting–refeeding cycle triggers an inverse oscillatory expression of genes encoding the AMP-activated protein kinase (AMPK) regulatory subunits Prkag1 (γ1) and Prkag2 (γ2) in young individuals. Aging blunts such regulation, resulting in reduced Prkag1 expression. Transgenic fish with sustained AMPKγ1 countered the fasting-like transcriptional program, exhibiting a more youthful feeding and fasting response in older age, improved metabolic health and longevity. Accordingly, Prkag1 expression declines with age in human tissues and is associated with multimorbidity and multidimensional frailty risk. Thus, selective activation of AMPKγ1 prevents metabolic quiescence and preserves healthy aging in vertebrates, offering potential avenues for intervention.

晚年开始的饮食干预在延长寿命或减轻虚弱方面效果有限，但其根本原因尚不清楚。在这里，我们研究了短命的Nothobranchius的与年龄相关的禁食反应 furzeri。转录组学分析发现，在老鱼的脂肪组织中存在一种类似禁食的转录程序，它凌驾于进食反应之上，使组织处于持续的代谢静止状态。禁食-再喂养周期触发年轻个体中编码AMP活化蛋白激酶（AMPK）调节亚基Prkag1（γ1）和Prkag2（γ2）的基因的反向振荡表达。衰老减弱了这种调节，导致Prkag1的表达减少。具有持续AMPKγ1的转基因鱼对抗了类似禁食的转录程序，在老年时表现出更年轻的进食和禁食反应，改善了代谢健康和寿命。因此，Prkag1在人体组织中的表达随着年龄的增长而下降，并与多发病和多维度虚弱风险有关。因此，AMPKγ1的选择性激活可以防止脊椎动物的代谢停滞并保持健康衰老，为干预提供了潜在的途径。

在各类饮食干预措施中，间歇性禁食法一直备受关注。它的执行过程并不复杂，只需要在特定的时间窗口摄入食物，其他时间禁食，因此也更容易被普通人接受。过去已经有各类研究证实禁食可以促进代谢健康，有助于维持血糖、血脂水平并降低糖尿病的风险。除此之外，禁食法还能够改善神经系统功能，延长个体寿命。

尽管禁食法的好处很多，但在各类模式生物实验中，这种方式似乎只对年轻的个体才有效，如果在动物年龄较大的时候引入禁食法，它们并不会收获更多好处，也不能延长寿命。为何同一种方法，在年轻和年老的个体中有着不同结果呢？在《自然-衰老》杂志的新研究中，德国马克斯·普朗克衰老生物学研究所的科学家借助鳉鱼这类特殊的鱼揭示了其中的秘密。鳉鱼是一种会快速衰老的动物，从年轻到年老往往只需经历数月的时间，因此也能快速观察实验结果。

实验中，作者尝试同时让年轻和年老鳉鱼经历了间歇性禁食，由于脂肪组织在禁食过程变化显著，他们首先检测了鳉鱼的脂肪组织。对年轻鳉鱼来说，禁食直接改变了脂肪细胞的转录组，有多条代谢通路活性出现了下调，包括三羧酸循环、糖酵解和脂肪酸合成，与此同时禁食还诱导了与细胞自噬、细胞增殖负调节因子相关的基因，这些结果都表明禁食能够减少能量消耗，降低细胞增殖速度。但年老鳉鱼似乎不吃这一套，即使执行了禁食，它们的脂肪组织中也很少做出反应，基因转录组的变化也非常不活跃，似乎禁食与正常进食根本就没有区别。禁食甚至还引起年老鳉鱼与炎症相关的基因上调，增加了它们的炎症水平。

▲禁食对年轻和年老鳉鱼的影响并不相同（图片来源：参考资料[1]）意外的是，即使让禁食的年老鳉鱼恢复饮食，它们的代谢状态和基因层面也不会发生变化。综合这些结果，作者认为随着年龄增长，鳉鱼已经永久地处在了禁食相关的生理状态，因此不再对禁食法产生反应，也不会因摄入食物而改变。在将不同年龄段的脂肪组织进行比对后，作者找到了两者差异如此之大的原因：一类名为AMP激酶（AMPK）的蛋白在年老个体中发生了变化。AMPK由不同的亚单位组成，参与体内的能量感应过程。在禁食与进食的循环中，AMPK的亚基γ1和γ2会振荡性表达，以此来调节身体应对不同的饮食状态。随着年龄增长，AMPK的γ1亚基活性会不断下降，这种调节能力就丢失了，并且会让体内长期处于禁食相关的代谢状态。当作者尝试给年老鳉鱼恢复γ亚基的表达时，它们永久性的禁食状态发生了改变，同时鳉鱼也表现得更健康，寿命也增加了。根据研究的分析，鳉鱼的这种变化同样存在于人类中。一些老年人的组织样本中，也出现了AMPK的γ1亚基表达下降的现象，而组织样本越健康，γ1亚基的表达水平就越高。作者指出，这些结果还不足以直接证明AMPK γ1亚基与健康衰老有关，但为我们提供了一个潜在的线索。他们也计划在此基础上，进一步探索影响衰老过程中影响了AMPK活性的分子，以此实现更健康的衰老过程。参考资料：[1] Roberto Ripa et al, Refeeding-associated AMPKγ1 complex activity is a hallmark of health and longevity, Nature Aging (2023). DOI: 10.1038/s43587-023-00521-y[2] Cycle of fasting and feeding is crucial for healthy aging, killifish study suggests. Retrieved- November 14, 2023 from https:///news/2023-11-fasting-crucial-healthy-aging-killifish.html