胎儿期是生长发育极其关键的时期，也是早期干预的机遇窗口期，具有高度的组织可塑性，易受宫内环境因素的影响而重塑健康和疾病轨迹。近年来，越来越多的证据表明，胎儿期异常营养环境能够显著增加成年期，甚至儿童期发生肥胖、糖尿病、心血管疾病等慢性代谢性疾病的风险，这种不良影响不仅能持续终生，而且会影响到下一代。这种早期发育环境对一生所产生的持久效应，被称为胎儿代谢编程理论。北京协和医院肖新华教授团队既往研究 [1]发现，低出生体重（出生体重<3000 g）是导致生命后期糖调节受损和2型糖尿病的独立风险因素。但是，异常出生体重（包括低出生体重和高出生体重）导致后期生命代谢紊乱风险的分子机制尚未完全阐明。
妊娠期新陈代谢是一个动态、精准的过程，脂质是维系胎儿生长发育重要的营养分子。为了适应胎儿生长的需要，脂质代谢是孕期最突出的代谢变化之一。由于脂质属于疏水的小分子，因此大多数脂质可以通过胎盘，这为探究脂质在胎儿代谢编程中的作用提供了重要的理论基础。既往关于脐带血的脂质研究多集中在妊娠期糖尿病及其妊娠结局，目前鲜有研究关注异常出生体重儿的脐带血脂质图谱及其对儿童期代谢的深远影响。
2024年10月3日，肖新华教授团队联合中国科学院遗传与发育生物学研究所、香港中文大学及中科脂典等相关单位在National Science Review（IF：16.3）发表了题为“ Cord blood ceramides facilitate early risk identification into childhood metabolic health”的研究论文 [2]，揭示了脐带血神经酰胺在调控出生体重和儿童时期代谢健康方面的重要作用机制。
研究团队前期收集了56例低出生体重儿（LBW，出生体重<3000 g）、27例高出生体重儿（HBW，出生体重≥4000 g），以及69例与之匹配的正常出生体重儿（NBW，出生体重≥3000~<4000 g）的脐带血。对脐带血进行高覆盖的靶向脂质组学和胎盘蛋白组学研究，以研究与出生体重相关的脐带血脂质的分子功能。进一步联合香港高血糖与妊娠不良结局（HAPO）前瞻性队列，探讨脐带血脂质分子对7岁儿童代谢健康预测价值。
图1. 研究设计示意图
研究首先对鞘脂组学数据进行了分析，Limma模型发现，与NBW组相比，LBW组和HBW组新生儿脐带血中鞘脂发生显著变化，并在主要的鞘脂类中观察到不同的脂质变化模式。脐带血中链到极长链脂肪酰基（C20-26）的神经酰胺（Cer）随着出生体重偏离正常出生体重而呈现V型变化，表明这些脐带血脂质水平的增加与不健康的出生体重相关。脐带血中极长链（C22-C26）Cer（VLC-Cer）（如Cer d18:0/24:1）与母体血浆中的内源性极长链Cer水平呈显著正相关（r=0.536），表明HBW和LBW脐带血中VLC-Cer的增加可能源于母体的血液供应，而非胎盘内的从头生物合成。接下来，研究进一步探讨了这些功能性脐带血鞘脂与临床参数以及脐带血各项指标之间的相关性。结果发现，HBW组长链硫苷脂（SLs）与母亲年龄和脐带血胰岛素水平存在明显的相关性。HBW组脐带血SLs降低与脐带血胰岛素升高相关，提示巨大儿中常见的血糖调节紊乱会显著增加日后发生儿童肥胖和代谢综合征的风险。在HBW组中，脐带血Cer与瘦素呈负相关，但在LBW组中，脐带血Cer与瘦素呈正相关，相关性的差异可能归因于两个出生体重组的瘦素敏感性不同。
图2. 脐带血神经酰胺水平与出生体重相关
为了系统地探索脐带血Cer在调节出生体重中的功能，研究人员使用成对的胎盘蛋白质组和脐带血Cer数据进行了跨组学整合。结果显示，与NBW相比，“硒氨基酸代谢”为组间最重要的代谢途径（LBW和HBW）。脂蛋白相关网络显示，VLC-Cer（C22-C25）与硒代半胱氨酸合成酶（SEPSECS）蛋白水平呈负相关，而与核糖体小亚基和核糖体大亚基蛋白质（RPS、RPL）的许多成分呈正相关。“RHO GTPase循环”和“RHO GTPase效应器”通路与LBW组和HBW组脐带血Cer水平的变化显著相关。此外，在LBW组中，“MHC II类抗原呈递”与脐带血Cer升高显著相关，脐带血Cer高水平可能会损害MHC II类抗原的呈递。人类白细胞抗原（HLA）复合物亚基蛋白水平的升高，可能代表了LBW组应对非红细胞血影蛋白β2（SPTBN2）水平降低和抗原呈递减弱的代偿机制。
图3. 胎盘蛋白质组与脐带血数据整合分析
最后，研究人员联合HAPO研究的50对母子进行了前瞻性队列研究，以探究基线时测量的脐带血脂质是否可以预测儿童7岁时的代谢状况。相关分析表明，几种Cer与第7年测定的总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）呈正相关。研究人员根据第7年的LDL-C水平将子代分成三组，ROC曲线分析中三组间呈现出令人满意的AUC值，训练集AUC>0.9、验证集AUC>0.8。临床队列结果证明了基线脐带血Cer水平可预测儿童期血清LDL-C水平。
图4. 脐带血Cer对儿童代谢健康的预测价值
综上所述，本研究通过多组学分析系统地报道了脐带血鞘脂与出生体重变化的相关，阐明了脐带血高水平Cer引发胎儿生长和代谢异常的潜在分子途径。该研究表明，脐带血脂质水平对预测儿童期糖脂代谢健康具有重要的预测价值，可为糖脂代谢生命早期干预提供一定的理论依据，具有重要的临床意义。
图5. 研究主要发现模式图
主要研究作者简介
郑佳，现为北京大学第一医院内分泌科主治医师、助理教授、副研究员、硕士生导师。博士毕业于中国医学科学院北京协和医学院，期间赴哈佛医学院Joslin糖尿病中心联合培养1年。2018年荣获“亚洲糖尿病学会研究者奖”、2020年入选“北京市科技新星计划”、2023年入选“北京大学临床科学家培养计划”、2023年荣获“中国研究型医院学会医学科技奖二等奖”、2024年荣获“北京大学优秀青年医师奖”。近5年作为项目负责人，主持国家级、省部级等科研课题10余项，目前以第一/通讯作者发表SCI论文40余篇，参与编写英文专著两本，多次参加国际及国内学术会议交流并进行专题报告。主要研究领域为糖脂代谢跨代编程的机制及早期干预研究。
肖新华，北京协和医院内分泌科，医学博士、主任医师、教授、博士生导师。现任中国研究型医院学会糖尿病学专委会主任委员，中华医学会糖尿病学分会常委兼副秘书长、糖尿病营养学组组长，北京医学会糖尿病分会候任主任委员，中国中西医结合学会内分泌专业委员会副主任委员，中国代谢病防治创新联盟副理事长，北京糖尿病防治协会副理事长。荣获2020年首届“人民好医生-科技创新典范奖”，2021年度中国十大医学影响力专家。兼任《中华糖尿病杂志》副总编辑，Diabetes Research and Clinical Practice中文版副主编。在PNAS、Diabetes Care和Metabolism等发表SCI文章120余篇，主持申请多项国家级科研课题，获省部级科技成果奖5次，任国家科技奖评审专家，国家自然基金评审专家，北京市科学技术奖励评审专家。主要研究方向为糖尿病发病机制及早期防治，特殊糖代谢异常分子遗传学研究。
参考文献：
1. Xiao X, Zhang ZX, Cohen HJ, Wang H, Li W, Wang T, et al. Evidence of a 207 relationship between infant birth weight and later diabetes and impaired glucose 208 regulation in a Chinese population. Diabetes Care. 2008; 31(3): 483-487.
2. Jia Zheng, Sin Man Lam, Binhua Jiang, Lili Mao, Jieying Liu, Qian Zhang, Miao Yu, Wei Ling Florence Lim, Claudia H T Tam, William L Lowe, Wing Hung Tam, Ying Gao, Junqing Zhang, Ronald C W Ma, Xinhua Xiao, Guanghou Shui, Cord blood ceramides facilitate early risk identification into childhood metabolic health, National Science Review, 2024;, nwae352, https://doi.org/10.1093/nsr/nwae352返回搜狐，查看更多
