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基底膜，衰老之下的隐形雕塑家（上）

泰然健康网
2024-12-20 00:23

引言

/ Introduction /

皮肤作为我们身体的第一道保护屏障，承担着至关重要的功能。皮肤的结构完整性和功能有效性依赖于一个精妙且复杂的结构——基底膜。它是由细胞外基质（ECM）大分子构成的网络，将上层的表皮与下层的真皮紧密相连起来。

表皮主要由不断更新的角质形成细胞构成，这些细胞源自基底层角质形成细胞的增殖和分化。在从基底层迁移到表皮的过程中，它们逐渐成熟并最终脱落。而基底角质形成细胞紧邻真皮-表皮连接处（DEJ），这个与细胞表面密切相关的ECM区域与表皮和真皮细胞协同作用，共同维持皮肤健康。

图1:一名34女性基底膜(图源：网络)

1.DEJ区

/ Basement Membrane /

DEJ不仅为角质形成细胞提供必要的结构支持，还为其创造了一个独特的微环境，这个环境能够传递各种影响细胞行为的信号，促进表皮更新和皮肤修复，基底膜则是信号平台，通过出色的调控来确保皮肤的正常功能。DEJ则作为粘附支架，其成分会随细胞成熟过程中的信号事件而变化。ECM能够感受和传递机械信号，通过与细胞表面受体的相互作用，调控细胞的增殖、分化、迁移以及自身合成和降解的动态平衡，从而维持皮肤的正常生理功能。

近年来，科学家们在理解DEJ处细胞外大分子的结构和功能方面取得了显著进展。研究发现，DEJ主要由层粘连蛋白、IV型胶原蛋白、巢蛋白和硫酸乙酰肝素（HS）蛋白多糖多配体等组成，它们对于维持组织结构完整性至关重要。此外，DEJ还包含许多被称为锚定复合物的规则结构，在维持皮肤稳定性方面发挥着关键作用。

锚定复合物，由基底外侧质膜的增厚部分构成，也叫做半桥粒。细胞骨架的角蛋白丝嵌入其中，连接质膜并形成遍及表皮的细胞网络。此网络通过锚定细丝与基底膜相连，这些细丝穿透透明层，深入致密层，从而稳固半桥粒。此外，还有锚定原纤维等结构，它们从致密层延伸至真皮乳头层，增强皮肤稳定性。这些复杂的结构不仅提升了皮肤对抗外部摩擦的能力，还有助于保护皮肤免受损伤。

2.DEJ的组织结构概览

/ Structure /

原先基于透射电子显微镜的测量推测DEJ厚度为100nm，但随着成像技术的进步，如原子力显微镜(AFM)和超分辨率光学显微镜的应用，我们发现其实际厚度几乎是原先的两倍。

图2：DEJ区结构示意图（图源：参考文献2）

1.DEJ的波浪状形态与网状嵴结构

DEJ具有独特的微观结构，其最显著的特征是由表皮网状嵴所形成的起伏。网状嵴实际上是表皮在乳头真皮内部的下陷部分，这些类似乳头的凸起部分嵌入表皮层中，显著增加了DEJ的表面积，增强了真表皮间的连接，确保两者之间的紧密连接。此外，这种结构还增加了DEJ上半桥粒的数量，进而提升了皮肤界面的强度和机械性能。

人体皮肤组织学切片显示了真皮与表皮交界处独特的波浪状构造，其中包括表皮的网状嵴和真皮乳头。在（A）图中，我们可以清晰地看到表皮、真皮、网状嵴以及真皮乳头的结构。而在（B）图中，真皮乳头内部微小的血管网络也展现无遗。这样的细节呈现为我们提供了深入了解皮肤组织结构的宝贵视角。

图3：来自30岁捐赠者腹部皮肤的切片，经过石蜡包埋处理后进行了HES染色（图源：参考文献1）

网状嵴环绕真皮乳头，这两种结构相互嵌套，形成一种独特的、重复性的波浪形状。在皮肤的外表面上，这种宏观的脊状和沟状模式形成了我们熟悉的指纹。值得一提的是，由于表皮内没有血管，因此表皮的血液供应和营养物质完全依赖于真皮乳头内的毛细血管。每个真皮乳头都至少含有一个毛细血管环。

正常人体皮肤中的网状嵴在形态上会因部位、年龄和肤色的不同而有所差异，其宽度范围通常在50-400 µm之间，深度范围在50-200 µm之间。

与受光保护区域（如臀部）相比，在受光照射区域（如前臂）的网状嵴往往更短且数量更少；深色皮肤的表皮网状嵴更大且紧密；通过高分辨率技术和三维模型精确量化皮肤衰老过程中DEJ的变化，发现身体受摩擦多的区域网状嵴多且深，如脚底和手掌，而低摩擦区则少。

2.网状嵴在表皮再生过程中的重要性

表皮再生，即用新的功能性表皮覆盖皮肤伤口的过程，高度依赖于DEJ的重新形成和角质形成细胞的正常分化。网状嵴在这一过程中的缺失可能会影响瘢痕组织的质量和皮肤的整体功能。因此，网状嵴的形成和维持机制已成为再生医学领域的研究热点。

在人类及大部分哺乳动物的伤口愈合过程中，网状嵴这一精细结构的重新形成并不常见。以严重隐性营养不良性大疱性表皮松解症（EB）为例，该病症的皮肤中胶原蛋白VII存在缺陷，同时伴随角化过度和瘢痕形成，导致网状嵴在水疱消退时受损，进而减少网状嵴的数量。此外，瘢痕疙瘩等疾病中也能观察到真皮表皮连接处（DEJ）的扁平化，突显了网状嵴在皮肤健康中的重要性。

然而，有趣的是，某些动物模型如Red Duroc和Lanyu在伤口愈合后能够再生网状嵴，这表明网状嵴的再生在某些条件下是可能的。特别值得注意的是，Lanyu的部分厚度伤口愈合过程中，基底层底部的碱性磷酸酶阳性细胞群似乎发挥了关键作用，这为未来的研究提供了新的视角。

在组织工程领域，模拟或重建网状嵴结构是促进DEJ快速、有力形成的关键。科学家们已经尝试了各种方法，比如把患者自己的上皮细胞和脱细胞真皮结合在一起，然后观察网状嵴在患者和动物模型上的形成情况。不过，这个过程还是面临很多挑战，比如基底膜蛋白沉积得太慢，或网状嵴和真皮乳头不够多，都可能导致真表皮之间粘附不够有力，功能不够理想。

因此，开发能够模仿天然组织结构的材料成为一种新的可能。例如将角质形成细胞接种在模拟人类乳头真皮自然三维结构的微结构化胶原膜上，具有指导角质形成细胞行为的能力。另外，基于脱细胞组织制成的支架，也成功模拟出包含网状嵴结构的组织工程皮肤。这些研究不仅增强了我们对网状嵴在皮肤修复和再生中作用的理解，而且为未来的治疗策略提供了新的方向。随着研究的深入，我们有望开发出更加有效的方法来促进网状嵴的再生和皮肤的整体修复。

本篇内容较多，分为两部分进行呈现

本文核心内容来自于文献汇编，仅做学术交流和参考。

参考文献：

【1】Roigrosello E ,Rousselle P.The Human Epidermal Basement Membrane: A Shaped and Cell Instructive Platform That Aging Slowly Alters[J].Biomolecules,2020,10(12).DOI:10.3390/biom10121607.

【2】Basement membranes in skin: unique matrix structures with diverse functions? Dirk Breitkreutz 1, Nicolae Mirancea, Roswitha Nischt2009 Jul;132(1):1-10.

【3】Developmental and Pathogenic Mechanisms of Basement Membrane Assembly.Peter D Yurchenco 1, Bruce L Patton.Curr Pharm Des.2009;15(12):127794.doi:10.2174/138161209787846766.