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电针干预昼夜节律紊乱面面观

泰然健康网
2024-12-29 05:16

原创 Cell Press CellPress细胞科学

交叉学科

Interdisciplinary

昼夜节律与生物体的正常生理功能密切相关，广泛影响一系列生理病理过程，是众多疾病的病理基础。电针调节生物昼夜节律作用明确，且具有显著依时相性，在调节昼夜节律紊乱方面具有独特优势。本篇综述文章总结了电针调节昼夜节律的相关研究，探讨了未来电针干预方案的可能性。2023年5月2日，这项文章以“Current role and future perspectives of electroacupuncture in circadian rhythm regulation”为题，发表在Cell Press细胞出版社期刊Heliyon上。

【论文摘要】

近年来，研究者们对生物钟进行了深入研究，昼夜节律已成为治疗疾病的新靶点。昼夜节律与生物体的正常生理功能密切相关。越来越多的证据表明昼夜节律紊乱是睡眠障碍、抑郁症、心血管疾病、癌症等疾病的病理基础。电针作为一种经济、安全、有效的治疗方法，在临床上得到了广泛的应用。本文总结了目前电针调节昼夜节律紊乱和生物钟基因的相关文献，简要探讨了电针干预方案的优化、以及在临床实践中择期实施电针干预方案的可行性。我们认为，电针在昼夜节律调节中具有良好的应用前景，但未来需经临床试验证实。

【简介】

人们一直在努力地深入了解昼夜节律的生理形成及其作用，对生物钟系统如何决定昼夜节律非常感兴趣。昼夜节律是与地球自转、光暗变化相关的内源性周期，大约24小时一次。这种节律反映了有机生命体内生物钟的存在。此外，生物钟协调时间和生理过程，以便生物体的内部环境能够适应外部环境和应对环境变化，与中医“天人相应”的思想一致。

昼夜节律功能广泛，可以调节多种细胞内信号通路，如细胞增殖、DNA损伤修复和反应、血管生成、代谢、氧化还原稳态以及炎症和免疫反应。它在几乎所有组织和器官的生理功能方面起着关键作用，因此与疾病密切相关。正常情况下，人类白天醒来，晚上睡觉，且昼夜节律与外界环境相适应。然而，当昼夜节律受内源性或外源性因素影响，诱发异常，就有可能导致疾病的发生。昼夜节律不仅影响睡眠也会导致或影响其他疾病的发展。研究表明，昼夜节律紊乱与癌症、心血管疾病、严重抑郁症和双相情感障碍等疾病密切相关。

电针是针灸的一种，是中医常用的治疗途径，在世界上许多国家都有应用。电针采用不同频率和强度的电刺激，能比传统针灸手法更有效地刺激穴位，弥补了针灸刺激强度不足的缺点。研究证实了电针对昼夜节律的调节作用。本研究总结了目前关于昼夜节律紊乱和生物钟基因调节的文献，简要讨论了电针方案的优化以及在临床实践中选定时间实施电针方案的可行性。

【电针对临床疾病昼夜节律的影响】

越来越多的证据表明，电针作为一种非光授时因子时间（Zeitgeber Time，ZT）具有对生物钟的正向调节作用。然而，电针对生物钟调节的效果由于时间特性的不同而有所不同。例如，电针在提前的光暗循环转变环境中促进节律再同步，但在不同时间点可能产生不同甚至相反的效果。研究表明，电针在ZT4、ZT8和ZT12这三个时间点对节律再同步具有显著促进作用，而在ZT16和ZT0没有显著影响，并可能延迟ZT20时的节律再同步。在光暗循环的指导下，大鼠的自发活动和体温呈现明显的昼夜节律变化。白昼不同时段的针刺对大鼠的自发活动和体温的昼夜节律具有不同的影响。除了对生物钟的中位数和幅度的影响外，电针还可以显著影响昼夜节律的峰值相位。它可以延迟卯时的峰值相位，并提前酉时的峰值相位。下面总结了关于不同疾病的电针对昼夜节律调节的现有研究。

1.对睡眠障碍的影响

睡眠与清醒是哺乳动物中最明显的昼夜节律。昼夜节律的紊乱可能导致慢性睡眠-觉醒节律障碍。睡眠障碍可能影响身体健康和心理功能，例如增加肥胖、心血管疾病、代谢综合征和抑郁症的发病率。尽管目前已批准使用的药物具有一定疗效，但由于其副作用，仍不令人满意。例如，氯醛酸、巴比妥类药物和苯二氮卓类药物可能导致白天过度嗜睡、药物耐受性差、依赖性和成瘾性。越来越多的证据表明，电针可以安全有效地改善睡眠障碍，且无副作用。

电针改善失眠的机制可能与调节褪黑激素的昼夜节律有关。褪黑激素是松果体分泌的激素之一，其分泌呈显著的昼夜节律。在人体内，褪黑激素在白天被抑制，它在维持昼夜节律和调节睡眠中起重要作用。在失眠大鼠模型中，褪黑激素的节律被破坏。电针可以调节和恢复失眠大鼠模型中褪黑激素分泌的节律，从而减少清醒状态，增加非快速眼动期睡眠，减少非快速眼动期短时间睡眠的持续时间，改善失眠。在选择穴位方面，“神脉（BL62）”和“照海（KI6）”的效果更为显著。

2.对抑郁症的影响

抑郁症是一种常见的临床情感相关性精神疾病，其临床表现为情绪低落、悲观以及认知和睡眠障碍。其发病机制复杂。目前关于针灸治疗抑郁症的研究主要集中在神经生物化学（如5-羟色胺）和神经内分泌学（炎性细胞因子，如IL-1、IL-6和IL-18）。近年来，随着生物钟学的进展，昼夜节律成为电针治疗抑郁症机制研究的热点。昼夜节律紊乱在抑郁症的病理生理学中起重要作用。研究表明，昼夜节律紊乱的年轻个体中抑郁症的发生率较高。一项对85名躁郁症患者的研究显示，昼夜节律的改变与抑郁症状严重程度、情绪调节障碍和自杀倾向相关。研究显示，与对照组大鼠相比，抑郁模型组大鼠的昼夜节律消失，体温节律峰值相位提前，褪黑激素峰值相位延迟，节律幅度降低。除了电针恢复昼夜节律和增加节律幅度外，后电针开放场测试的行为数据显示，治疗组的结果优于模型组，表明电针通过调节昼夜节律可以改善抑郁症。其他研究也证实了稳定的昼夜节律与躁郁症患者复发抑郁症状的减少显著相关。

3.对心血管疾病的影响

昼夜节律与心血管生理和病理功能密切相关。心率、血压和内皮功能在一天中表现出节律性变化。目前，尽管降压药物是高血压的一线治疗方法，但患者的依从性较差，因此仍然需要一种安全、有效且协同治疗的方法来改善患者的依从性。作为非药物干预，针灸可以有效控制血压。针灸与药物的联合应用可以改善临床疗效。血压也有昼夜节律，表现为“双峰一谷”，第一个峰值出现在早晨醒来和运动后，第二个稍高的峰值出现在下午，而在睡眠时出现谷值。夜间血压下降是正常昼夜节律的一部分。在高血压患者中，夜间血压下降显著预测心血管疾病的预后，而昼夜血压比可以预测死亡率。针灸可以改善原发性高血压患者的白天平均收缩压、白天平均舒张压、夜间平均收缩压、和收缩压的昼夜节律，并增加夜间血压下降率。与夜间血压下降相比，夜间血压不下降更容易造成靶器官损害，而夜间血压不下降的昼夜节律是加重心血管损伤的重要因素。

中风发病的昼夜节律与血压的昼夜节律密切相关。无论中风类型如何，昼夜节律通常相似，即发病有两个高峰：早晨和傍晚。除了缺血性中风的高发时段外，还存在谷值，即午夜时分发病率最低。除了发病有昼夜节律外，病情的严重程度也有昼夜节律。与其他时间点相比，午夜（ZT18，24:00）的缺血性中风引起的梗死体积、脑水肿、神经缺陷和细胞凋亡较轻。徐的研究报告显示，电针可以调节生物钟基因蛋白的表达，减小梗死面积和神经细胞凋亡，并发挥神经保护作用。

4.对疲劳的影响

慢性疲劳综合征（Chronic fatigue syndrome，CFS）不仅表现为长时间（超过6个月）的慢性疲劳，还表现为记忆力和注意力减退。该疾病的病因和病理机制尚未确定。近年来，随着生物钟学的进展，发现昼夜节律紊乱可能是CFS的病因机制之一。研究表明，CFS患者存在下丘脑-垂体-肾上腺轴昼夜节律紊乱。健康成年人的P3a和P3b潜伏期存在明显的昼夜节律。然而，CFS患者的P3a和P3b潜伏期昼夜节律均不存在，并且峰值节律相对于健康组明显向后偏移。电针治疗可以将峰相向前移动，恢复P3b潜伏期的昼夜节律，增加振幅并改善患者的白天认知敏捷性。朱的研究还表明，对CFS患者进行“肾俞穴（BL23）”和“足三里穴（ST36）”的电针治疗显著改善了患者的身体功能状况、心理功能状况、社交功能状况和一般健康状况。

5.对癌症的影响

昼夜节律紊乱是癌症的潜在触发因素和/或病理结果。国际癌症研究机构根据有限的人类证据和充分的实验动物证据，将“涉及昼夜紊乱有关的轮班工作”列为潜在的致癌因素。有证据表明，与不做夜班的人相比，夜班工作者患前列腺癌的风险更高，风险随夜班工作时间的延长而增加。昼夜节律紊乱不仅与癌症的发生有关，还与癌症的加速进展相关。

昼夜节律基因通过控制肿瘤抑制基因、细胞周期基因、编码半胱氨酸蛋白酶和转录因子的基因的表达，参与了癌症的细胞增殖和凋亡等生物通路。研究表明，改变正常的昼夜节律显著增加了乳腺癌细胞的增殖和肺转移。电针可以调节癌症的失序昼夜节律。在肝癌小鼠模型中，与空白组相比，模型小鼠的活动幅度显著降低，活动高峰滞后。电针可增强活动幅度，在ZT8（15:00）时效果最佳；此外，电针还可将滞后的高峰相位向前移动。

越来越多的研究表明，电针可以调节昼夜节律，但电针调节昼夜节律的内部机制仍不完全清楚，电针的调节效应是否具有治疗疾病的疗效还有待进一步研究。

【机制阐述】

昼夜节律存在于几乎所有生物中，是由生物体的生物钟驱动并适应自然环境的内源性节律。生物钟由三个部分组成：输入部分（时间提示物，如光线）、时钟系统和输出部分。时钟系统是生物钟的核心。脑内的视交叉上核（SCN）是中央时钟，负责整合感知外部光信号并将信息传递给外周时钟。此外，时钟系统决定了昼夜节律的分子机制，即转录—翻译反馈环路。

Clock和Bmal1形成一个异二聚体，Clock/Bmal1，结合到E-box区域激活Per和Cry基因的转录。这些基因随后形成Per/Cry复合物，使身体进入睡眠状态。当Per/Cry达到一定浓度时，它抑制Clock/Bmal1以促进清醒，形成一个反馈环路。此外，生物钟核受体REV-ERB和ROR是生物体生物钟系统的重要组成部分，对维持生物节律起着重要作用。Clock和Bmal1基因的激活和抑制通过REV-ERB（抑制）和ROR（激活）来实现。这两个核受体也受到Clock和Bmal1的转录激活。

研究表明，针灸通过调节Clock/Bmal1的表达发挥治疗作用。在分子水平上，Clock/Bmal1是生物钟的核心组分，而Clock/Bmal1异二聚体驱动其他生物钟基因的表达。Bmal1的活性是产生基因表达和行为昼夜节律的必要条件。研究表明，针灸可提高失眠大鼠下丘脑腹侧前联合核和SCN区域生物钟基因Clock和Bmal1的表达水平，从而改善失眠。昼夜节律紊乱可能导致DNA损伤和氧化应激以及炎症相关基因产物表达增加，从而引发缺血诱导的细胞死亡。电针可通过增加Clock和Bmal1的蛋白表达，在缺血性中风后对神经细胞凋亡具有神经保护作用。早期针灸通过上调Clock和Bmal1蛋白的表达更有效地抑制脑缺血引起的炎症。此外，Per1和Per2是重要的节律因子，它们的缺失会导致节律紊乱。研究表明，Per1或Per2基因的紊乱使生物钟系统不稳定。针灸可上调Per1和Per2 mRNA的表达，促进Per/Cry复合物的增加，减少休息期间的活动量，改善大鼠的睡眠。此外，在肝癌小鼠中，电针显著下调Per 1和Per 2 mRNA的相对表达水平，并使Per和Cry协同减少对Clock/Bmal1负反馈调节的抑制，从而激活昼夜节律的恢复。针灸可以通过上调或下调生物钟基因来调节昼夜节律。然而，其潜在机制尚不清楚，仍需要大量高质量的研究来充分阐明机制。例如，在上调Clock和Bmal1表达方面，尚未明确阐明失眠和神经保护的实现途径。此外，研究已经报道Bmal1和Per2调节血管内皮生长因子的表达，从而在血管生成中起重要作用。这一发现是否可以推广到电针调节心血管疾病昼夜节律的机制。针灸调节昼夜节律的机制具有多靶点、多方向的特点。除了调节Clock基因外，机制可能还涉及体液因子、自主神经系统和代谢因子等，这些因子可能作为信使在身体中同步受扰的生物钟，获得平衡的生物节律。

【未来展望】

随着生物钟学研究的进展，昼夜节律已成为治疗疾病的新目标。越来越多的研究证实，作为一种经济、安全、有效、便捷的治疗方法，电针对昼夜节律具有调节作用。然而，不同的治疗时间和不同的刺激参数会影响电针的疗效和可靠性。接下来，我们介绍优化实验设计相关的因素。

由于昼夜节律的特性，电针治疗的疗效显示出强烈的时间依赖性，一些研究调查了特定的时间方案。然而，这些研究使用了不同的时间点来实施干预。有些使用了ZT6，有些使用了ZT4，而有些研究则没有提及ZT时间。由于不同疾病具有节律差异，未来的研究应该使用授时因子时间来评估电针对不同时间点疾病昼夜节律的影响，以最大化电针的效果。

关于刺激参数的设置，目前尚未达成共识，不同的针灸穴位、刺激频率和电流强度在研究中被使用。不同的疾病可以选择不同的针灸穴位。虽然具体的治疗方案因人而异，但在治疗相同类型的疾病时，主要穴位应该是标准化的，次要穴位应根据个体差异进行选择。这种方法应在未来的研究中予以考虑。其次，关于刺激频率，大多数研究使用了固定的2 Hz强度，而一些研究使用患者的耐受性作为标准。目前还没有研究证明不同频率的电针对昼夜节律调节有不同的效果。总体而言，电针的刺激参数应在未来的研究中不断优化。

此外，大多数研究选择将模型组或假电针组作为对照组，因此研究结果提供的证据水平必须得到提高。在未来的研究方案中，可以将Clock基因敲除的大鼠或接受候选药物分子【如KS15（CRYs抑制剂）】治疗的大鼠作为对照组；在KS15模型中，Per2和REV-ERBα的表达增加，Bmal1 mRNA的表达减少，从而提高证据水平和结果的可靠性。

在大多数相关研究中，电针对Clock基因和Bmal1基因以及褪黑激素的调节已经得到调查，随后是对Per1和Per2的调节。然而，目前仍不清楚电针通过何种途径启动这些调节作用。需要更多的研究来揭示更深层次的机制和更多Clock基因的调节作用，并建立更可靠的生物标志物。快速捕捉生物钟基因对电针的反应可能是困难的，但可以使用高通量技术获得电针后基因表达的反应时间。

大多数实验都是在大鼠等动物中进行的，动物和人类之间的生理生物钟存在差异；例如，大鼠在夜间更活跃。动物实验能否推广到人类？需要进一步验证。此外，需要考虑到基于不同时间点进行电针调节昼夜节律的临床应用具有成本和不便等挑战。例如，针灸治疗时间可能取决于每个患者的需求，在清晨时，患者的配合可能是一个问题；另外，是否有足够的医护人员在清晨或晚上完成大量治疗？

【结论与展望】

尽管人们早在很久以前就注意到了昼夜节律的现象，但对其进行分子表征直到20世纪60年代才开始。目前，有关电针对昼夜节律调节的研究还很少，动物实验占据主导地位。在未来的研究中，应考虑以下三个方面来确定电针调节昼夜节律的疗效和安全性。

首先，研究中的证据水平必须提高。应使用随机对照试验来验证电针调节疾病昼夜节律的疗效和安全性。现有研究都表明电针能有效调节昼夜节律；然而，其内部机制仍未完全阐明，需要进行更多高质量的研究来揭示和验证这些机制。这可以通过使用基因敲除小鼠、建立可靠的生物标志物和/或使用高通量技术来实现。

其次，不同研究之间的实验方案差异很大，需要不断优化和标准化。虽然患者之间存在个体差异，但每种疾病的实验方案应该大致标准化，例如实验流程、主要选取的针灸穴位、电针频率和治疗时间长度，然后根据个体差异进行调整。这可以帮助验证电针调节昼夜节律的益处。

最后，需要进行研究以验证定时电针和非定时疗法的效果是否有所不同。总体而言，电针在调节昼夜节律方面具有良好的应用前景，但需要临床试验来支持初步研究的结果。

* 参考文献见原文