仁会生物：谊生泰与长效GLP
7月1日，资本邦获悉，科创板IPO公司上海仁会生物制药股份有限公司(下称：仁会生物)近日披露第三轮问询回复。
第三轮问询主要涉及唯一已上市产品的市场定位、市场空间、重大事项提示与风险因素、销售费用、研发费用资本化、广州锐讯、股份支付、终端药店核查等8个问题。
唯一已上市产品的市场定位方面。公司唯一已上市产品谊生泰(贝那鲁肽注射液)，为速效GLP-1类药物，定位于餐后血糖高、糖尿病合并肥胖和糖尿病合并多种并发症三个细分市场。
关于谊生泰在其所定位的细分市场上，是否与其他GLP-1类药物，尤其是长效GLP-1类药物构成直接竞争关系，仁会生物称，谊生泰作为全人源GLP-1类药物，其最大程度模拟了健康人群GLP-1有效降低餐后血糖的生物活性，因此其市场定位主要针对餐后血糖高的细分市场。在餐后血糖高的细分市场上，主要治疗药物为短效/速效胰岛素、短效/速效GLP-1、α-糖苷酶抑制剂、短效磺脲类促泌剂、格列奈类促泌剂和DPP-4抑制剂等6类。因此，长效GLP-1药物不是主要竞争产品，不构成直接竞争关系。
谊生泰具有生理性GLP-1的活性代谢产物，其下游代谢片段可继续发挥代谢后的生理作用，可以为糖尿病患者带来减重、代谢改善、神经保护、心血管保护等方面更多的综合获益。因此，针对糖尿病合并肥胖和糖尿病合并多种并发症的细分市场，发行人正在开展更多临床研究，将提供更多的循证证据，并将逐步开拓上述两个细分市场作为重要补充。
市场空间方面。根据问询回复，BEM-014为超重/肥胖适应症研究项目，正处于国内III期临床研究阶段，预计将于2022年开始在国内实现销售。
目前，美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准了5款肥胖症长期治疗药物，均用于成人治疗。除了奥利司他被批准用于减肥以外，其他药物并未获批进入我国市场。公开信息显示，2020年5月，诺和诺德宣布了索马鲁肽III期STEP4试验的主要结果。这也是索马鲁肽代号为STEP的大型随机、双盲、安慰剂对照、III期减肥研究项目中完成的第一个IIIa期试验。
关于除奥利司他外，其他已获FDA批准的产品未在我国上市的原因，未来在我国上市的可能性，仁会生物称，目前美国FDA批准能够长期使用的减肥药有奥利司他、芬特明托吡酯、氯卡色林、安非他酮纳曲酮和利拉鲁肽，除奥利司他被批准用于减肥以外，其他药物均未在我国获批上市，其主要原因为尚未开展临床试验或虽已开展临床试验但尚未完成相关试验。
在未来国内上市可能性方面，芬特明托吡酯和安非他酮纳曲酮目前在国内尚无相应临床试验申请及开展信息，未来数年内在我国上市的可能性低;氯卡色林有两家企业分于2019年9月、12月在中国完成生物等效性试验，但在2020年2月，氯卡色林因可能存在增加癌症的风险，被FDA要求从美国市场召回，该产品在中国上市可能性未知;利拉鲁肽在国内有两家企业仿制研发，分于2019年9月和2020年3月获得临床试验默示许可，但均尚未进行临床试验公示，无法获知试验进展情况，依据目前中国临床研究进展速度和审批时限要求，距离相关产品上市普遍还有3-5年时间。
关于索马鲁肽的临床试验进展情况，根据公开信息，其在疗效、安全性或其他方面与BEM-014的比较情况;其在中国开展临床试验的情况，未来在中国上市的可能，若在中国上市，对发行人相关产品可能造成的不利影响，仁会生物称，根据2020年5、6月诺和诺德公司发布的信息，索马鲁肽在全球已完成4项减重III期临床试验(STEP系列研究)，包括在超重/肥胖患者中进行的STEP-1、STEP-3、STEP-4研究和在超重/肥胖糖尿病患者中进行的STEP-2研究。研究结果显示：对于超重/肥胖患者，索马鲁肽2.4mg治疗68周减轻体重14.9%-17.4%;对于超重/肥胖糖尿病患者，索马鲁肽2.4mg治疗68周减轻体重9.6%;安全性及其他方面信息未具体披露。BEM-014在超重/肥胖患者中开展的III期临床试验目前正在进行中，暂无相关数据。对于超重/肥胖的糖尿病患者，贝那鲁肽在中国的真实世界研究显示，314例超重/肥胖2型糖尿病患者使用贝那鲁肽治疗12周，体重减轻12.9%。
通过间接比较可知，贝那鲁肽用药12周可降低超重/肥胖的糖尿病患者体重12.9%，索马鲁肽用药68周可降低超重/肥胖糖尿病患者体重9.6%，贝那鲁肽减重效果优于索马鲁肽。此外，贝那鲁肽的氨基酸序列与人天然GLP-1相同，在长期应用中不易产生抗体，具有安全性方面的潜在优势。国家药品审评中心出具的贝那鲁肽技术审评报告指出：贝那鲁肽为全人源化产品，理论上产生抗体的可能性远小于已上市产品。综上，由于BEM-014的主要成分为贝那鲁肽，相比索马鲁肽，在减重疗效上，BEM-014预期能具有明显优势;在安全性上，由于全人源性，相比非全人源的索马鲁肽，BEM-014具有长期潜在安全性。
在中国，BEM-014已于2019年1月14日获得临床试验默示许可，并已顺利开展三期临床研究，截至2019年12月31日，临床试验已启动临床研究中心27家，已入组受试者177例，有望成为中国第一个获批的创新减重药物。索马鲁肽于2020年2月25日获得国内临床试验默示许可，目前尚未进行临床试验公示，暂无法获知试验进展情况。根据其获得临床试验默示许可时间推测，索马鲁肽在中国上市时间可能较BEM-014滞后1-2年以上。BEM-014作为与人体自身分泌GLP-1氨基酸序列完全一致的药物，具有明显的减重效果和良好的安全性。因此，索马鲁肽上市后对BEM-014市场的冲击和影响有限。
销售费用方面。根据问询回复，报告期各期发行人以销售人员报销的形式确认及支付的销售费用金额分别为1,943.07万元、3,339.37万元、6,827.11万元。
报告期内全国会议的场均支出分别是19.98万元、10.87万元和7.84万元，科院会议的场均支出分别是0.24万元、0.61万元和0.56万元。
2019年发行人主办或委托代理举办全国会议场均参会人数为30人，低于区域会议47人、城市会议37人，2019年发行人主办推广会议3,591场。
关于报告期内全国会议场均支出下降幅度较大、科院会议的场均支出大幅上升的原因、合理性，仁会生物称，由于全国性会议参会人数多、组织难度大，报告期内，发行人的全国会议以参与为主。2017年、2018年和2019年，发行人的全国会议共计23场、36场和34场，其中参与的会议分别是23场、33场和33场。报告期内全国会议场均支出下降幅度较大的原因是发行人更多地将公司资源投入自行举办的学术会议中，因此参与会议的场均支出有所下降使得全国会议的场均支出下降。
相对于全国会议以参与为主，发行人的科院会议场次以自办或委托代理为主。随着产品上市，产品临床数据、治疗方案、用药经验、前沿探索等证据越来越多，发行人根据实际情况不断加大相关治疗理念的学术推广，发行人组织科院会议的能力和会议的层次水平不断上升。因此，发行人自办科院会议学术专业程度的提高、参会人数的增加(报告期各期分别是11人/场、17人/场、16人/场)、会议配套服务要求的提升使得场均支出上升。
关于2019年全国会议场均参会人数低于城市会议、区域会议的原因，仁会生物表示，2019年发行人主办或委托代理举办全国会议场均参与人数为30人，低于区域会议47人、城市会议37人，主要原因是2019年发行人主办或委托代理举办全国会议场次仅为1场(其余33场均是发行人参与)，场均参会人数的数据统计上因会议次数太少存在偶然性，该场会议的具体情况如下：
2019年11月，在中华医学会糖尿病学分会举办第二十二次全国学术会议期间，公司主办了会议主题为“新诊断2型糖尿病患者短期持续皮下注射贝那鲁肽注射液与胰岛素强化治疗的疗效和安全性比较，一项多中心、随机、开放、平行对照研究”的学术会议，全国各地共计30名专家与会。尽管与会人数不多，但考虑到与会专家来自全国各地，会议的影响范围涉及全国专家，发行人将其划分为全国会议。
关于2018年全国会议人均费用0.52万元/人显著高于2019年0.11万元/人的原因，仁会生物表示，2018年发行人主办或委托代理举办全国会议场次为3场，2019年为1场，人均费用的数据统计上因会议次数太少存在偶然性。2018年全国会议人均费用0.52万元/人显著高于2019年0.11万元/人，主要原因是发行人于2018年4月委托中青旅(上海)国际会议展览有限公司举办了上海科技创新行动计划项目启动会暨贝那鲁肽上海医保上市会，来自上海、江苏、浙江、山东、福建、湖南等地的120余位内分泌领域专家与会，会议共产生费用66.19万元，人均费用为0.55万元/人。这场会议直接提高了发行人2018年全国会议人均费用。
头图来源：123RF
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