生酮饮食机制：大脑是如何利用酮体作为能量来源的？
#生酮饮食#疗法自20世纪20年代被正式引入癫痫治疗领域以来，其有效性不断得到验证，现已成为药物难治性癫痫公认的治疗方法之一。
在生酮饮食模式下，人体的主要能源代谢将从利用葡萄糖转变为利用脂肪，通过肝脏代谢产生酮体。那么，大脑是如何利用酮体作为能量来源的呢？
生酮饮食治疗过程中脂肪酸在肝脏中氧化分解为酮体，包括：
乙酰乙酸（ACA）β-羟丁酸（BHB）丙酮酮体的代谢转归与抗癫痫作用
A. 正常情况下，葡萄糖被用作代谢能源，转化为丙酮酸，丙酮酸随后在线粒体中转化为乙酰辅酶A（Acetyl-CoA），并通过TCA循环生成ATP。但当脂肪酸水平较高时，酮体即在肝脏中生成，转化为乙酰乙酰辅酶A（aceto-acetyl CoA）。然后，该乙酰乙酰辅酶A交替加入到TCA循环中以产生ATP。这些酮体可以利用转运蛋白MCT穿过血脑屏障，并被用来生产ATP，以满足大脑的能量需求。B. 生酮饮食会增加脂肪酸水平，减少大脑中的糖酵解过程。这些生化途径的改变导致了各种可能的抗癫痫作用，如增加GABA的合成(酮体是合成神经递质的前体)，增强ATP的合成，增加本身具有抗癫痫作用的腺苷的产生；增加线粒体的生物合成，导致活性氧（ROS）的产生减少，并增加K+通道的开放。
酮体（主要是ACA和BHB）经过血液循环通过血脑脊液屏障被脑细胞摄取并在线粒体中转化为乙酰 CoA参与三羧酸循环，最终通过线粒体氧化呼吸链产生ATP供能。
在婴幼儿期，大脑产生酮体代谢酶和单羧酸转运体的能力较成人强，脑组织从血液中摄取和利用酮体的效率相对较高。临床研究也显示年龄越小生酮治疗的效果越佳。血酮升高的患者往往具有更好的癫痫治疗效果。
从生酮治疗的患者酮体升高伴随的显著抗癫痫效果、酮体水平与癫痫控制水平间的对应关系及丙酮直接控制癫痫模型动物的发作这些现象来看，酮体极有可能在生酮抗癫痫的机制中发挥重要作用。
酮体可能通过调控神经递质谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）的水平，降低神经元的兴奋性，从而抑制癫痫发作。氯离子是突触前谷氨酸转运囊泡的变构激活剂，它能调控突触前谷氨酸转运囊泡分泌谷氨酸。
实验条件下酮体（ACA和BHB，尤其是ACA）能竞争氯离子在突触前谷氨酸转运囊泡上的变构调节位点，进而抑制谷氨酸的释放。
生酮饮食还可能通过改变谷氨酸代谢途径减少谷氨酸的合成，进而促进GABA的生成。在酮体存在的条件下，谷氨酸-谷氨酰胺循环可能更加高效，谷氨酸合成谷氨酰胺增多，最终通过谷氨酸脱羧作用合成GABA就相应增多。
临床研究发现，生酮治疗的患儿脑脊液中GABA水平升高。动物实验也表明，生酮饮食对GABA受体拮抗剂荷苞牡丹硷、木防己苦毒素和γ-丁内酯导致的癫痫发作具有良好的控制作用，同时血BHB水平明显升高。
最近研究还提示，生酮饮食可能通过BHB抑制星形胶质细胞内GABA的降解，使GABA水平升高，从而发挥抗癫痫作用。
生酮饮食疗法以其快速、安全、有效，以及协同抗癫痫药物发挥作用，具有改善部分癫痫共患病等优点，被认为可能是难治性癫痫的最佳治疗选择之一。
尽管目前生酮饮食已有百年的临床运用历史，但其抗癫痫作用机制还不清楚。未来需进行更多的机制研究，为生酮饮食的临床应用提供更广阔的前景。
参考文献
1. Faleh Alqahtani et al . Non-pharmacological Interventions for Intractable Epilepsy. Saudi Pharm J. 2020 Aug;28(8):951-962.
2. 陈文杰, 秦炯. 生酮饮食疗法治疗儿童难治性癫痫作用机制研究进展[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2017,32(24):1912-1914.
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