研究揭示前列腺癌失控生长的关键机制
研究揭示前列腺癌失控生长的关键机制
Study unveils key mechanism behind prostate cancer's uncontrolled growth美国英语医学研究
2024-12-14 19:00:00阅读时长3分钟1407字
前列腺癌生长调节雄激素受体细胞生长诊断测试治疗方案WeillCornellMedicineNatureCommunications
根据Weill Cornell Medicine的研究人员称，前列腺癌通过劫持正常前列腺的生长调节程序来解除生长限制，从而实现自由生长。这项于12月13日发表在《自然通讯》上的发现，为新的诊断测试和治疗方案铺平了道路，也可能帮助药物开发者找到新的方法来阻止这种疾病的发展。
一种名为雄激素受体的蛋白质通常负责指导前列腺的发育，指示细胞停止生长，发挥正常前列腺细胞的功能，并维持健康状态。雄激素受体由雄激素或性激素（如睾酮）激活，这会触发受体与DNA结合，导致某些基因的表达和另一些基因的抑制。但在癌症中，雄激素受体被重新编程，指示细胞继续生长，推动肿瘤的发展。
“在该领域中，人们已经相当清楚，雄激素受体以多种方式被劫持，开始承担新的功能，驱动前列腺癌细胞的生长。”该研究的资深作者、Weill Cornell Medicine泌尿外科副教授兼Sandra和Edward Meyer癌症中心成员Christopher Barbieri博士表示。
这项研究表明，前列腺细胞中的雄激素受体可以作为加速器促进细胞生长，也可以作为刹车抑制细胞生长。肿瘤会重新定向受体的正常活动，按下加速器并解除刹车。
揭示停止细胞生长的基因
大多数关于前列腺癌的研究都集中在雄激素受体如何激活促进细胞生长的基因上。然而，Barbieri博士的团队注意到，这种蛋白质也失去了某些功能，与一些正常的DNA位点结合减少。研究人员假设这些正常的结合位点可能抑制细胞生长，因此当雄激素受体放弃它们时，肿瘤细胞可以不受控制地增殖。
为了验证这一点，共同第一作者Michael Augello博士（当时是博士后研究员）创建了一系列人工蛋白，每个蛋白包含雄激素受体的DNA结合部分和一个激活或抑制模块。“这种方法使我们能够检查嵌入但被劫持的正常细胞程序中涉及的基因。”共同第一作者Xuanrong Chen博士（Weill Cornell Medicine泌尿外科博士后研究员）表示。
利用这些人工转录因子，研究团队测试了培养细胞中所有雄激素受体结合位点，记录了每个位点在正常和癌细胞中的作用。实验揭示了一组可以停止前列腺癌细胞生长的基因。
“当我们激活由这些雄激素受体调控元件控制的基因时，细胞的生长就会停止。”Barbieri博士说。相比之下，在健康的前列腺细胞中激活相同的基因则没有效果。“这确实表明这些元件存在于正常细胞中，使它们分化并保持健康状态，而癌症必须重新连接这些元件才能生长。”Barbieri博士补充道，他同时也是NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center的泌尿外科医生。
发现可能导致新的诊断方法
基于初步结果，研究人员筛查了前列腺癌患者的组织样本。“我们发现，肿瘤表达的正常细胞雄激素受体程序越多，患者的预后越好，对治疗的反应越好，患者的结果也越好。”Barbieri博士说。他的实验室已经在基于这些结果开发诊断测试，这些测试可用于定制患者的治疗方案。
“这些发现还为开发重新激活前列腺癌细胞中正常调控程序的治疗方法开辟了可能性。”Chen博士说。
来源：Weill Cornell Medicine
期刊参考：Chen, X., et al. (2024). Canonical androgen response element motifs are tumor suppressive regulatory elements in the prostate. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-024-53734-z.
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