系统评价与荟萃分析：乙肝新药总体临床治愈率为0%，疗效有限
编者按：
慢性乙型肝炎的临床治愈是目前国内外指南推荐的理想治疗目标，也是当前新药研发的核心目标。近日香港中文大学医学院Jing Chen、香港天下仁心医疗集团 George Lau教授团队在Hepatology international发表了抗HBV新药诱导临床治愈的系统评价和荟萃分析：乙肝新药治疗后总体临床治愈率为0%（95%CI 0.0-0.4%），HBsAg清除率低（治疗结束时为0.9%，随访结束时为0.1%），治疗结束时HBsAg水平下降（0.41 log10 IU/mL）但在随访期间出现反弹，新药诱导HBsAg清除和临床治愈的效果有限。
研究方法：
检索2018年1月1日至2023年12月1日clinicaltrials.gov注册的临床试验，共244项1-3期的HBV干预试验，排除非相关研究后保留90项（涉及42种化合物）。通过PubMed和Google人工搜索这42种化合物发表的文章，排除摘要。对搜索到的可用的综述或灰色文献中提到的新化合物也纳入分析。研究遵循系统综述和荟萃分析的首选报告指南（PRISMA），已在PROSPERO注册（CRD42024529419）。
主要结局：随访结束（EOF）时临床治愈率。
次要结局：治疗结束（EOT）和EOF时HBsAg水平变化，EOT和EOF时HBsAg清除率，随访期间HBV DNA反弹，不良事件（AE），严重不良事件（SAE）和死亡。
纳入研究的特征：
共纳入19项已发表研究，对应15种不同的化合物，覆盖1789例非肝硬化慢乙肝患者，其中治疗组1505例，对照组284例。不同研究中基线HBeAg状态（阴性、阳性或两者都有）和治疗史（初治、经治或NAs治疗获病毒学抑制）各不相同；治疗持续时间（从28天到48周）、剂量（从20mg q4w到800mg qd）和给药方法（包括注射和口服给药）存在显著的异质性。随访时间为4-48周。对照组接受安慰剂（9项研究）或安慰剂联合NAs（10项研究）治疗。
研究筛选流程图
研究结果：
1、乙肝新药治疗的总体临床治愈率为0
7项研究明确描述了EOF时的临床治愈率，其中仅2项研究有患者达到临床治愈，一是siRNA药物JNJ-3989最高剂量组（200mg）的临床治愈率为1.0%（95%CI 0.2-5.7%）；二是ASO药物Bepirovirsen不同剂量组的总临床治愈率为6.3% (95%CI 4.4-9.1%)。
7项研究的总体临床治愈率为0.0%（95%CI 0.0-0.4%, p=0.99），相比NAs对照组无统计学差异（OR=1.35, 95%CI 0.59-3.06, p=0.48）。不同药物或基线HBsAg水平患者的临床治愈率无差异。ASO的临床治愈率相比衣壳抑制剂（CAM，p=0.81）和siRNA（p=0.35）在数值上更高。
不同化合物的临床治愈率
2、总体HBsAg清除率在治疗结束时为0.9%，随访结束时为0.1%
10项研究报告了EOT时的HBsAg清除率，其中8项同时报告了EOF时的HBsAg清除率。EOT时总体HBsAg清除率为0.9% (95%CI 0.0-3.1%, p=0.064)，EOF时为0.1% (95%CI 0-0.8%, p=0.36)。无论在EOT（OR=1.02, 95%CI 0.57-1.81, p=0.94）还是EOF (OR=1.26, 95%CI 0.57-2.78, p=0.56)，新疗法相比NAs对照组均未显著改善HBsAg清除。
ASO在EOT时的HBsAg清除率显著高于siRNA (p=0.019)，在EOF时无差异。基线HBsAg水平不影响EOT和EOF时的HBsAg清除。
不同化合物在EOT（A）、EOF（B）时的HBsAg清除率
3、HBsAg水平在治疗结束时下降，但在随访期间出现反弹
17项研究报告了EOT时HBsAg相比基线的变化，其中10/17（59%）观察到HBsAg下降，7/17（41%）观察到HBsAg上升或无变化。17项研究在EOT时的平均HBsAg变化为-0.41 log10 IU/mL（95%CI -0.45至-0.37, p<0.001），不同研究间具有显著的异质性（I2=98.9%, p<0.001）。低基线HBsAg水平有利于EOT时HBsAg下降（p=0.008）。新疗法相比NAs对照组未显著提高EOT时的HBsAg降低（p=0.44），但相比安慰剂组HBsAg下降更明显（p=0.02）。
不同化合物在EOT时HBsAg相比基线的变化
在EOT时观察到HBsAg下降的10项研究中，EOT时的平均HBsAg变化为-0.85 log10 IU/mL (95%CI -0.98至-0.72, p<0.001)，但HBsAg下降并未维持至EOF。
在EOT和EOF均观察到HBsAg下降的5项研究中，总体HBsAg变化在EOT为-1.20 log10 IU/mL (95%CI -1.44至-0.96, p<0.001, I2=99.5%)、EOF为-0.64 log10 IU/mL (95%CI -0.73至-0.56, p<0.001, I2=98.6%)，表明随访期间HBsAg水平存在反弹。
4、约20%的患者在随访结束时出现病毒学复发
8项研究报告了EOF时的病毒学复发（VR，即HBV DNA反弹）。VR率从0%-100%，总体VR率为20.5% (95%CI 12.5-29.5%, p<0.001)。ASOs和siRNA的VR率显著低于CAMs（p=0.031，0.011）。与NAs对照组相比，新型抗病毒疗法未增加VR风险（OR=1.32, 95%CI 0.73-2.37, p=0.35）。
不同化合物的病毒学复发率
5、安全性良好
新疗法总体耐受性良好，所有研究中无药物相关死亡。AE和SAE的发生率分别为69.6% （95%CI 65.0-74.1%, p<0.001）和0.4%（95%CI 0-1.1%, p=0.012）。与NAs对照组相比，治疗组发生AEs的风险更高（OR=1.77, 95%CI 1.26-2.48, p<0.001），但发生SAEs的风险未增加。
实现临床治愈的障碍：
1、临床试验设计缺陷
试验设计复杂：19项试验中有5项治疗组超过8个，其中1项超过20个。
缺乏已获批疗法的对照组：10/19的研究未设标准疗法对照组
随访时间短：19项研究中位随访24周（范围4-48周）
2、未知混杂因素的干扰
Bepirovirsen进入临床III期，但存在一些挑战：
IIb期研究未重现先前研究中观察到的剂量依赖性效应
随访期间存在明显反弹
可能存在未知的混杂因素，如IIb期研究中队列1、2、3在前12周接受的治疗一致但HBsAg下降有差异，12周HBsAg下降≥ 3 lg的患者比例分别为34%、37%和16%
在当前荟萃分析中排除Bepirovirsen IIb期研究后，EOT和EOF时的总体HBsAg清除率均降至0% (95%CI 0-0%)。
肝霖君有话说：
临床治愈是指停止所有药物治疗后24周持续HBsAg阴性且HBV DNA低于最低检测下限。本荟萃分析得出乙肝新药的总体临床治愈率为0.0%（95%CI 0.0-0.4%），其中仅2项研究有临床治愈患者，即JNJ3989和Bepirovirsen，临床治愈率分别为1%和6.3%。但JNJ3989在停用所有药物后仅随访20周，按严格的临床治愈定义其疗效是否持久有待进一步随访验证；Bepirovirsen的研究在治疗结束后随访24周，但患者并未停用NA，不符合真正的临床治愈标准。因此基于当前纳入研究的分析，真正的临床治愈率实际上更低。
本荟萃分析纳入的研究排除了大会摘要，均为新药单药或联合NAs治疗的研究，探讨新药联合PegIFNα治疗的研究未被纳入。值得注意的是，多项国际大会摘要披露的结果显示，新药联合PegIFNα方案显著提高了HBsAg清除概率及其持久性。本文在分析临床治愈障碍时提到，Bepirovirsen面临的一大挑战是停药后明显反弹，而Bepirovirsen治疗12周后序贯PegIFNα治疗24周在仅维持NA随访期间复发率降至0%；JNJ3989、VIR-2218、AB-729、Xalnesiran等与PegIFNα联用都显示出更高的HBsAg清除率及良好的持久性。
新药为慢乙肝临床治愈带来了更多选择和机会，探索新药与新药、新药与现有药物（包括NAs和PegIFNα）的联合策略在实现乙肝治愈中至关重要。
参考文献：
Chen J, Ji D, Jia J, et al. Functional cure with new antiviral therapy for hepatitis B virus: a systematic review and meta-analysis. Hepatol Int, 2025.
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