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中国首款原研 PCSK9 抑制剂托莱西单抗的生物制剂突破之旅

泰然健康网
2026-09-08 17:23

近期，中国医学科学院阜外医院李建军教授团队在国际权威期刊《Drugs》（IF = 13.0）上发表了一篇重要综述，聚焦于托莱西单抗——我国首个自主研发的全人源 PCSK9抑制剂，该综述系统回顾了托莱西单抗的研发历程、药代动力学特性及 III 期临床研究结果，为血脂管理策略的优化提供了高质量循证依据。

本次特邀李建军教授进行采访，解读该综述的核心内容，深入剖析托莱西单抗的研发背景、临床价值及其对我国心血管创新药物研发领域的意义，以推动我国血脂管理水平的提升。

Q1：托莱西单抗作为中国首个自主研发的原研 PCSK9 抑制剂，其独特的药物设计（如酵母表面展示技术）相较于其他 PCSK9 抑制剂存在哪些技术优势？这些优势如何转化为临床效益？

A：靶向 PCSK9 的全人源单克隆抗体托莱西单抗生物制剂的研发利用了酵母表面展示技术，这是一种先进、高效的抗体筛选方法。

李建军教授：从技术层面来看，托莱西单抗的优势主要包括以下几个方面：首先，酵母展示技术可以精确且逐步地筛选出与 PCSK9 具有高亲和力的抗体，从而确保仅选择最有效的候选抗体进行后续开发。得益于酵母表面展示技术，托莱西单抗比其他 pcsk9 抑制剂具有更高的亲合力，有助于强效且平稳地降低血脂。其次，基于酵母展示技术确保了表达的抗体紧密模拟天然的人类抗体，可以确保蛋白质实现正确的折叠和具备生物学相关的翻译后修饰。此外，酵母展示技术从一开始就能产生全人源抗体，减少了额外人源化步骤的需求，从而有助于降低免疫原性。免疫原性降低即减少了抗药物抗体的生成，从而保障了药物的疗效和安全性，而其他免疫原性强的 PCSK9 抑制剂会导致更多的药物和抗药物抗体结合，导致其疗效降低或不良反应增加[1]。这些技术优势为托莱西单抗的临床应用奠定了坚实的基础。

Q2：原研生物制剂托莱西单抗在药代动力学特性方面相较于其他 PCSK9 单抗有哪些显著优势？

A：托莱西单抗作为全球第三个 PCSK9 单克隆抗体，它具有更长的半衰期和更低的清除率。首先，托莱西单抗的半衰期为 26.1 天，长于其他 PCSK9 生物制剂。较长的半衰期意味着药物在体内作用时间更长，这不仅有利于血脂水平的持久且平稳降低，还能够降低给药频率，从而显著提高患者的治疗依从性。

此外，托莱西单抗的清除率（CL）为 0.162 L/d，低于依洛尤单抗（0.256 L/d）和阿利西尤单抗（0.908 L/d）。更低的清除率表明药物在体内的代谢速度较慢，这使得药物能够更长时间地维持稳定的血药浓度，从而确保血脂水平能够平稳降低。

Q3：从药效学的角度来看，托莱西单抗在血脂管理中有哪些出色的表现？特别是降低 PCSK9 蛋白水平、LDL-C 及其他残余脂质风险指标（如 Lp（a）、ApoB）方面，能否谈谈您的看法？

A：从药效学的角度来看，首先，托莱西单抗具有快速、强效且长效抑制 PCSK9 水平的特点。既往研究显示，单次皮下注射 450 mg 或 600 mg 的托莱西单抗后，4 小时内即可观察到血清 PCSK9 水平显著降低。其次，托莱西单抗在降低 LDL-C 水平方面同样表现出快速、强效且长效的特点。托莱西单抗注射 1 周内，患者的 LDL-C 降幅超 50%，这显示了托莱西单抗快速降脂的特性。值得关注的是，在洗脱期间，并未观察到反弹效应，这表明托莱西单抗即使在停药后，仍能保持其降脂作用，确保 LDL-C 水平的稳定控制。

最后，托莱西单抗在全面管理血脂谱方面也表现出色。除了有效降低 LDL-C 外，托莱西单抗显示出对脂蛋白（a）[Lp（a）]水平的显著降低作用，而 Lp（a）是心血管疾病的一个独立危险因素。原研抑制剂托莱西单抗还能显著降低总胆固醇和载脂蛋白 B（ApoB）水平，这两者都与心血管风险密切相关。这些发现表明，托莱西单抗不仅能够降低 LDL-C，还通过影响多种血脂参数，为降低心血管风险提供了全面且有效的方法。

Q4：目前，已有多项 III 期临床研究证实了原研抑制剂托莱西单抗的疗效，您能详细介绍一下托莱西单抗在中国血脂异常患者中的降脂表现吗？

托莱西单抗在中国血脂异常患者中的降脂疗效已在多项 III 期临床研究（包括 CREDIT-1、CREDIT-2 和 CREDIT-4）中得到充分验证[1]。CREIDT 系列研究共纳入近 1,300 例中国高胆固醇血症患者，充分证实了托莱西单抗快速、强效且平稳降脂的特性，与他汀类药物联合使用时，可使 LDL-C 降低近 70%，Lp（a）降低近 50%。托莱西单抗的 LDL-C 和 Lp（a）「双降」的特点，有望进一步降低 ASCVD 风险。