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结石研究（26）：膳食草酸盐对尿草酸盐排泄的贡献

泰然健康网
2024-12-22 05:45

Nutrients. 2020 Dec 28;13(1):62. doi: 10.3390/nu13010062.

Contribution of Dietary Oxalate and Oxalate Precursors to Urinary Oxalate Excretion

Joseph J Crivelli 1, Tanecia Mitchell 1, John Knight 1, Kyle D Wood 1, Dean G Assimos 1, Ross P Holmes 1, Sonia Fargue 1

Affiliations expand

PMID: 33379176

PMCID: PMC7823532

DOI: 10.3390/nu13010062

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膳食草酸盐和草酸盐前体

膳食草酸盐和草酸盐前体对尿液草酸盐排泄的贡献

肾结石病的患病率正在增加，最常见的结石成分是草酸钙。饮食中的草酸盐摄入和草酸盐的内源性产生在草酸钙结石病的病理生理学中很重要。饮食草酸盐摄入对尿草酸盐排泄和肾结石风险的影响已通过大型队列研究以及饮食控制的小型研究进行了评估。胃肠道草酸盐的净吸收影响尿中草酸盐的排泄。肠道微生物组中的草酸盐降解细菌，尤其是产草酸杆菌，可以通过减少草酸盐的净吸收来降低结石风险。抗坏血酸（维生素 C）是内源性草酸盐生成的主要膳食前体，而其他几种化合物的作用较小。肾脏对草酸盐的处理以及潜在的草酸盐肾脏合成可能有助于结石形成。在这篇综述中，我们讨论了饮食中的草酸盐和草酸盐的前体，它们在人类中的相关生理学，以及它们在肾结石疾病中的作用。

一、简介

肾结石病影响大约 10% 的人群，草酸钙 (CaOx) 是最常见的结石成分。CaOx 使尿液过饱和会显着增加结石形成的风险，而过饱和度是 CaOx 晶体沉淀背后的驱动力。尿草酸盐对 CaOx 过饱和的贡献是显着的。例如，在一项研究中，与尿钙的变化相比，CaOx 的过饱和对尿草酸变化的敏感度高达 23 倍 [ 5 ]。在随后的研究中，发现尿钙和尿草酸盐对 CaOx 过饱和的贡献相同 [ 6]。尿草酸来源于膳食草酸摄入和内源性草酸合成 [ 7 ]。源自饮食的部分主要取决于三个因素：消耗的草酸盐量、消耗的钙和其他二价阳离子的量以及肠道对草酸盐的处理。由于肠道细菌 [ 8 ]对某些摄入的草酸盐的降解以及肠道不同区域草酸盐吸收的差异 [ 9 ]，这使情况变得更加复杂。内源性草酸盐的产生主要发生在肝脏中，并受膳食摄入前体的影响，特别是抗坏血酸 (AA) [ 10 ]。随后的肾脏处理 [ 11]，也许，肾脏的内源性合成是尿草酸池的最终决定因素。在本文中，我们回顾了饮食中草酸盐和草酸盐前体的来源、它们对尿草酸盐池的影响以及它们对肾结石风险的影响。

2. 膳食草酸盐摄入量和尿液草酸盐排泄量

几种方法已被用于评估膳食草酸盐及其对尿草酸盐和肾结石疾病的影响。其中包括来自大型流行病学研究的食物频率问卷 (FFQ)。虽然其中一些研究是本综述的核心（表格1A)，FFQ 对膳食草酸盐有特殊限制。虽然规模较小，但涉及控制饮食受试者的研究对影响尿草酸盐排泄的因素提供了严格的调节。表格1乙）。

2.1量化草酸盐消耗

主要通过使用 FFQ 对大量人群中消耗的草酸盐量进行了估计。该工具对于确定膳食钙在 CaOx 结石形成中的关键作用至关重要 [ 32 ]。提出这种作用的主要机制是钙与草酸盐的结合限制了肠道草酸盐的吸收[ 33 ]。然而，通过类似的方法，膳食草酸盐与肾结石疾病之间的关系不太明显 [ 12 ]。此外，基于 FFQ 的草酸盐消耗的最高和最低四分位数之间的尿草酸盐差异很小，为 1.7 毫克/天 [ 13 ]。这些不一致有几个原因：

(1)以摩尔计，草酸盐的每日摄入量远低于钙，约为十分之一（2.5 mmol vs. 25 mmol）；

(2)摄取的结合草酸盐量高于结合钙；

(3)由于植物和植物性食物中草酸盐的变异性，很难确定摄入的草酸盐量。这些差异可能是由于草酸盐分析中的生长条件、遗传差异和分析变异性；

(4)FFQ 容易出错，当针对单一营养素时，应通过与另一种技术（例如称重的 3-4 天食物记录）进行比较来验证它们。

由于这些影响因素众多，因此验证 FFQ 在确定草酸盐消耗量方面的准确性似乎是一项徒劳的任务，如果不是不可能的话。利用受控饮食条件的研究克服了 FFQ 在草酸盐摄入方面的许多限制。

2.2. 膳食草酸盐与尿草酸盐的关系

已经在健康人类受试者中进行了几项研究，这些研究使用严格控制其营养成分的饮食解决了饮食草酸盐与其尿液排泄之间的关系。在一项研究中，膳食草酸盐对尿草酸盐的平均贡献范围为 25%（每天 10 毫克膳食草酸盐）至 42%（每天 250 毫克膳食草酸盐）；当 250 毫克草酸盐/天饮食的钙含量从 1002 毫克降至 391 毫克时，平均贡献增加至 53% [ 7 ]。进一步的分析表明，在规定的饮食条件（包括每天 1000 毫克的钙摄入量）下，在每天摄入 50-750 毫克的范围内，尿草酸排泄量与膳食草酸盐摄入量呈线性增加 [ 36 ]]。重要的是要注意，自行选择的饮食中的草酸盐摄入量可能会变化超过 200 毫克/天 [ 37 ]，从而在没有饮食控制的情况下产生草酸盐排泄的显着变化。我们之前曾主张，在适当的情况下减少或消除饮食中富含草酸盐的食物应该有利于减少饮食对尿草酸盐排泄的贡献[ 38 ]。

3. 膳食草酸盐和肠道

胃肠道草酸盐吸收受这种二羧酸的吸收和分泌通量的影响。粪便微生物组中草酸盐降解生物（包括产酸草酸杆菌）对这些过程的影响是一个活跃的研究领域。

3.1 膳食草酸盐的肠道吸收

草酸盐通过跨细胞阴离子转运蛋白（尤其是溶质连接载体 (SLC)-26 家族）以及通过紧密连接的细胞旁通量沿肠道吸收 [ 9 , 39 ]。被肠道吸收的草酸盐的摄入量似乎在 5% 到 15% 之间，具体取决于钙、镁和纤维的摄入量 [ 15 ]。草酸盐的过度吸收与肠段的手术切除有关，包括减轻体重的搭桥手术和吸收不良的肠道疾病。这种继发性高草酸尿症，称为肠道高草酸尿症（综述于 [ 40])，这归因于由于游离脂肪吸收不良导致钙的螯合和皂化，以及胆汁酸量增加，同样由于吸收不良，可吸收的可溶性草酸盐量增加，这是被认为可以增加胃肠道对草酸盐的吸收。

3.2. 肠道微生物草酸盐降解

哺乳动物的身体不具备能够代谢草酸盐的酶。然而，胃肠道中的多种细菌种类具有降解草酸盐的能力，因此假设这些肠道微生物在降低 CaOx 结石病的风险中起重要作用。胃肠道中有两大类草酸盐降解细菌。有不完全依赖草酸盐作为能源的“通用型草酸营养菌”，以及使用草酸盐作为其唯一或主要碳源和能源的“专业型草酸营养菌”[ 41 ]。迄今为止，在哺乳动物肠道中只发现了一种专门的草酸营养菌，即专性厌氧菌O. formigenes [ 42 , 43]。大多数研究都集中在这种细菌上，只有少数研究涉及一般草酸营养菌对结石病的作用。

一些研究已经检查了旨在降解胃肠道草酸盐以减少尿中草酸盐排泄的益生菌制剂的影响，包括那些含有产气霉、乳酸杆菌和/或双歧杆菌属的益生菌制剂。。尽管这些试验没有显示对尿中草酸排泄的显着影响，但尚不清楚这些试验中摄入的细菌是否保持活力。使用草酸脱羧酶的口服制剂在整个胃肠道中酶促降解草酸是一种较新的潜在治疗策略 [ 55]。一项 2 期开放标签试验发现，在患有特发性（-10.2 毫克）和肠道高草酸尿症（-22.0 毫克）的参与者中，服用草酸脱羧酶可显着减少 24 小时尿草酸排泄[ 56 ]。仅在一项针对健康的非结石形成者的研究中检查了通才型草酸营养菌和O. formigenes对肠道草酸盐降解的相对作用[ 25 ]。这项研究利用了控制包括草酸盐在内的营养物质的饮食，并证明了未定植于蚁生菌的个体的微生物组的草酸盐降解能力在低膳食草酸盐摄入量时可忽略不计，并随着摄入较高水平的膳食草酸盐而增加。这与反刍动物的早期草酸盐饲喂研究一致 [ 57 ]。该研究还发现，与未定殖 O. formigenes 的个体相比，定殖O. formigenes的个体排泄的粪便草酸水平显着降低，这突出了专业的草酸营养菌对整体肠道草酸盐降解的重要性。例如，在膳食草酸盐摄入量适中（每天 250 毫克）的情况下，80% 的膳食草酸盐摄入量在未定殖O. formigenes的个体的粪便中回收，而在已定殖的个体的粪便中仅回收了 30%。O.formigenes。

需要在结石形成者中进行类似的受控饮食研究，以确定全能型草酸营养菌和O. formigenes在肠道草酸盐降解中的相对作用，以及这些微生物在肠道中的定植如何影响尿中草酸盐的排泄和结石形成的风险。利用最先进的测序技术 [ 58 ] 的未来研究可能会导致识别微生物网络，这些微生物网络在增强人类胃肠道中的草酸盐降解方面发挥着重要作用。此外，由于年轻时口服抗生素和抗生素暴露与结石形成风险增加有关 [ 59]，未来的研究还应侧重于确定抗生素暴露增加结石病风险的机制，包括抗生素治疗对微生物草酸盐降解的影响。

4. 内源性草酸盐生产的前体

60 多年前，通过对罕见的遗传性肾结石/肾钙质沉着症产生的疾病原发性高草酸尿症 (PH) 的研究，产生了对内源性草酸合成的初步见解。在大鼠、健康志愿者和 PH 患者中使用14 C 和13 C 标记化合物的研究有助于确定肝脏在草酸盐产生中的重要性，并有助于确定草酸盐合成的前体。图1）。在离体大鼠肝脏和肝切除大鼠中进行的研究证明了肝脏在草酸盐合成中的核心作用 [ 60 , 61 ]。其他组织的贡献，如肾脏，尚未完全阐明。在肝脏中，乙醛酸已被确定为草酸的直接前体，而乳酸脱氢酶是将乙醛酸氧化为草酸的关键酶 [ 62 , 63 , 64 , 65 ]。进一步支持肝脏在乙醛酸到草酸代谢中的核心作用，PH 中的酶缺乏参与乙醛酸代谢，并且在肝脏中高度甚至完全表达 [ 66 , 67 , 68, 69 , 70 ]。因此，对草酸盐合成前体的研究是由涉及乙醛酸盐代谢的途径驱动的 [ 71 , 72 ]。一个值得注意的例外是 AA，它长期以来被认为是草酸盐合成的非酶来源。

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图1内源性草酸合成途径。草酸盐的合成通过酶促反应（名称以斜体字表示）和在不同亚细胞区室（胞质溶胶、线粒体和过氧化物酶体）中发生的非酶促反应发生。分子式在每个化合物下方的括号中给出。乙醇醛是果糖和木糖醇代谢的产物。1P5C：1-吡咯啉-3-羟基-5-羧酸，LDH：乳酸脱氢酶，GO：乙醇酸氧化酶，GR：乙醛酸还原酶，AGT：丙氨酸：乙醛酸氨基转移酶，DAO：D-氨基氧化酶，ALDH：醛脱氢酶，GLO ：乙二醛酶，HOGA：4-羟基-2-氧戊二酸醛缩酶，AspAT：天冬氨酸氨基转移酶，1P5CDH：1P5C脱氢酶，HYPDH：4-羟脯氨酸脱氢酶。

4.1氨基酸和蛋白质

在已研究的草酸盐前体中，已经提出了许多氨基酸（甘氨酸、丝氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和羟脯氨酸），但只有少数已在人体中进行了评估和验证，饮食控制的情况更少。60、75、76、77、78 ]。_ _ _ _ _ _ _ 甘氨酸在草酸合成中的作用最初被认为是一个主要作用，在较早的研究中估计其对草酸合成的贡献高达 40% [ 79 , 80 , 81 ]。然而，一项对 6 名健康志愿者的研究使用改进的分析方法，包括饮食控制，以及13C-甘氨酸证明甘氨酸代谢对尿草酸的贡献 <5% [ 26 ]。羟脯氨酸是胶原蛋白分解的产物，当以明胶形式口服时，健康志愿者会转化为草酸盐 [ 19 ]。这项研究促使健康志愿者和患有 PH 的受试者在控制饮食 [ 30 ]中使用引发的、持续输注15 N、13 C 5 -羟脯氨酸对羟脯氨酸分解代谢为草酸盐进行更定量的检查。该研究表明，羟脯氨酸的代谢在健康受试者中至少贡献了 15% 的内源性草酸合成，并且在 PH 患者中发挥了更大的作用，尤其是 PH 2 型和 3 型。

4.2. 乙醛酸盐的其他来源

乙醇酸是乙醛酸的前体，是 1 型 PH 中草酸合成的主要来源。60多年来，在人类和啮齿动物中进行的大量研究已经确定了它对乙醛酸的代谢[ 60、61、63、71、82 ] 。通过 RNA 干扰或 CRISPR/Cas9 靶向乙醇酸氧化酶 (GO) 抑制乙醇酸氧化为乙醛酸已显示有效减少丙氨酸：乙醛酸氨基转移酶 (AGT) 缺陷小鼠的尿草酸排泄，这是一种 PH 型模型 [ 83 , 84 , 85]。GO 在 PH 1 型中增强草酸合成的核心作用源于 AGT 的缺乏。然而，在具有正常 AGT 活性的健康志愿者中，乙醇酸作为草酸前体的作用尚不清楚。乙二醛是一种 2 碳活性二醛，通过多种氧化和代谢反应产生 [ 86 ]，并且可以酶促转化为乙醛酸 [ 87 ] 和乙醇酸 [ 88 ]。在一项利用人类红细胞的研究中，乙二醛被证明优选转化为乙醇酸盐，其中 1% 最终通过乙醛酸盐转化为草酸盐 [ 89]。当细胞内谷胱甘肽耗尽时，草酸盐的形成增加，突出了氧化应激通过该途径在内源性草酸盐合成中的潜在作用。乙二醛存在于大量食品和饮料中，例如面包、饼干、酸奶、沙丁鱼油、咖啡、茶、啤酒和葡萄酒，是一种食品加工污染物[ 90、91、92、93、94、95 ]; 然而，对于这些饮食来源的乙二醛的肠道吸收，我们一无所知。乙二醛在体内的反应性也使其成为一个难以研究的目标，其在内源性草酸盐合成中的作用仍不清楚。

4.3. 果糖、葡萄糖和戊糖

果糖摄入与肾结石形成之间关联的流行病学证据 [ 96 , 97 ] 支持这样的假设，即果糖摄入可通过丝氨酸代谢直接或间接导致草酸合成 [ 77 ]。然而，一项对健康志愿者进行的饮食控制研究未能证明尿中草酸盐排泄量的变化 [ 22 ]。此外，肝细胞的体外实验没有显示任何13 C 标记的糖（果糖和葡萄糖）转化为草酸盐 [ 22]。果糖摄入量与肾结石病的相关报道可能通过肥胖和胰岛素抵抗等混杂因素来解释 [ 98 , 99 ]。戊糖途径和木酮糖已被提议作为草酸盐合成的来源，通过乙醇醛和乙醇酸盐合成 [ 77 ]。虽然有木糖醇摄入后草酸中毒的病例报告，但体外实验 [ 100 ] 不支持木糖醇作为草酸盐的重要来源，因此尚不清楚木糖醇的摄入是否是尿中草酸盐排泄增加的危险因素。

4.4. 抗坏血酸

自 20 世纪中叶以来，AA 与草酸盐合成之间的关系就为人所知 [ 73 ]。草酸盐的形成是 AA 非酶分解成 2,3-二酮古洛糖酸 (DKG) 的结果（图1）。DKG 可分为苏糖或赤藓酮糖，两种情况下均伴有草酸盐 [ 10 , 74 ]。转换对 pH 和温度敏感，这是一个可能影响某些富含 AA 的生物样品中草酸盐测量的因素。阿特金斯等人的研究。和贝克等人。表明 AA 可能是内源性草酸合成的最大贡献者 [ 81 , 101]，对尿中草酸盐排泄的贡献约为 40%。当时使用的方法有局限性，因此需要重新研究 AA 在内源性草酸盐合成中的作用。AA 摄入量与肾结石风险之间的关联已在几项大型队列研究中得到证实，尽管缺乏饮食控制、研究持续时间短和潜在的样本处理问题可能会影响结果 [ 13 , 102 ]。据报道，摄入 AA 可在更大程度上促进肾结石形成者的草酸盐排泄 [ 13 ]。尽管在饮食控制条件下进行的一项研究发现，肾结石形成者和健康对照者都因口服 AA 补充剂而增加了尿草酸 [17 ]。一些病例报告还表明，肾功能受损的个体在大剂量口服或静脉输注 AA 后会发生草酸盐肾病 [ 103 , 104 , 105 ]。尽管 AA 对健康受试者和肾结石患者的草酸盐合成很重要，但我们对所涉及的机制的了解仍然存在差距。线粒体被认为是细胞内 AA 再循环的主要部位，是内源性抗氧化防御的主要成分 [ 106]。AA 可能在产生草酸盐的线粒体中充当抗氧化剂。有必要研究该途径在草酸合成中的重要性，并可能确定减少草酸合成的新方法。

5. 草酸盐和肾脏

草酸盐是人体新陈代谢的终产物。在健康受试者中，大约 95% 的草酸盐被肠道吸收并由内源性产生，通过尿液排出 [ 107 ]。草酸盐通过肾小球滤过和分泌被输送到肾单位 [ 108 , 109 ]。虽然已经在大鼠近端小管中证实了草酸盐重吸收 [ 110 ]，但这在人类中尚未得到表征。健康志愿者在受控饮食中口服单剂量草酸钠显示快速吸收和净肾分泌，尿液和血浆草酸盐的短暂升高[ 11]。后来一项评估口服草酸盐负荷后草酸盐排泄的研究表明，正常受试者和肾结石形成者之间的尿草酸盐排泄或草酸盐与肌酐清除率的比率没有差异 [ 20 ]。然而，伯格斯兰等人。发现患有特发性高钙尿症或接受过减肥手术的结石患者，与正常对照组相比，在控制饮食的情况下，尿草酸的增加明显更快，并且草酸的肾小管分泌是关键介质，可能维持血浆草酸的严格调节[ 24]。除了在排泄草酸方面的作用外，还有一些证据表明肾脏可能在草酸合成中发挥作用。乙醛酸还原酶 (GR) 和 4-羟脯氨酸脱氢酶 (HYPDH) 酶均在肾脏中高度表达。在大鼠中，近端小管已被证明是这些酶高度表达的肾单位部分。Farinelli 和 Richardson 在肝切除大鼠中的实验表明，一些乙醇酸代谢为草酸可能通过未知机制在肾脏中发生 [ 61]。在 GR 缺陷小鼠（一种 PH2 模型）中进行的一项研究表明，由于肾脏草酸盐合成增加，饲喂羟脯氨酸会迅速诱导 CaOx 肾钙质沉着症。鉴于这些发现，未来的研究应该检查肾草酸合成和肾草酸处理在尿草酸排泄中的作用。

6结论

膳食草酸盐和膳食草酸盐前体的摄入量是尿草酸盐排泄和 CaOx 结石病的关键决定因素。通过 FFQ 对大量人群的膳食草酸盐摄入量进行量化有很大的局限性，可以通过严格饮食控制的研究来克服这些局限性。通过这些研究，已经确定饮食中的草酸盐摄入量平均占正常健康受试者尿草酸盐排泄量的约 50%。降解草酸盐的肠道微生物在 CaOx 肾结石病中的作用仍不清楚，需要使用受控饮食进行进一步研究。AA 已被确定为主要的膳食草酸盐前体，而其他推定的前体似乎作用较小。然而，大多数这些研究的局限性在于它们仅在健康志愿者中进行。

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