一种酮缬氨酸钙的制备新方法与流程

• 泰然健康网
• 2025-09-03 02:03

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种酮缬氨酸钙的制备新方法和5-异丙基-4,4’-二甲基二氢呋喃-2,3-二酮的应用。

背景技术：

本发明涉及一种3-甲基-2-氧-丁酸钙(酮缬氨酸钙)的合成。酮缬氨酸钙的分子式为c10h14cao6，英文名称是α-ketovalinecalcium，cas：51828-94-5，其结构式如下所示：

酮缬氨酸钙是复方α-酮酸片(开同)的主要成分之一。α-酮酸及其衍生物在食品、日化和医药等方面显示出了日益广阔的应用前景。在食品应用上，可作为运动营养饮料的成分；在功能型护肤化妆品中，能起到很好的保湿、防皱、防缩、抗老化和抗过敏作用。在医疗应用上，复方α-酮酸片可治疗因慢性肾功能不全而造成的损害，并可作为治疗尿毒症的特效药。肾功能衰竭患者服用复方α-酮酸片，并配合低蛋白饮食，可减轻肾小球的高滤过，保护肾单位，对轻、中度慢性肾功能衰竭患者，可减轻症状，延缓病情进展；对重度慢性肾功能衰竭患者，则可以改善其营养不良状况，是相应的氨基酸的替代品。

据文献报道，酮缬氨酸钙的合成主要有以下几种方法：路线1(helveticachimicaacta,1982,65(7):2024-2028.)采用格式试剂与草酸二乙酯反应，然后将酯成钙盐，该方法摩尔收率较高，但反应条件苛刻，需无水、高纯度氮(氩)气氛和低温条件，特别是较低的温度，在工业条件下较难控制。路线2(jp54103824a和cn101514154)采用海因与丙酮反应生成亚异丙基海因，亚异丙基海因再经过水解、成盐得到产品，该路线采用海因、丙酮，氯化钙等为原料，原料简单比较适合工业化，但应该考虑水解时分解产生的大量氨气和碳酸根造成的环境污染。路线3腈醇为原料(synthesis,1971,(10):538-539.)，经过反应，转化为α-羟基-n-叔丁基酰胺，再氧化成酮胺，接着水解，最后成盐得到目标产物。路线4(tetrahedronletters,1978,48:4809-4810.)用相应的酮和有机锂试剂进行加成-消去反应，生成相应的酮酸酯，再经水解一皂成盐得到目标产物。路线3、路线4原料昂贵、毒性大、污染严重、反应步骤多、成本高，因此不适合工业化生产。

发明专利cn201210171694.6公开了一种制备α-酮缬氨酸钙的方法，其反应机理为：在甲醇钠甲醇溶液中，草酸二乙酯迅速发生酯交换生成草酸二甲酯，异丁醛滴入后，在甲醇钠的作用下自身发生羟醛缩合，然后在甲醇钠催化作用下，又与草酸二甲酯发生酯交换，迅速脱去一份甲酸甲酯后生成环内酯，然后在碱水的作用下开环，生成α-酮缬氨酸钠盐，然后酸化，萃取，洗涤，调ph，成盐，精制得α-酮缬氨酸钙。该制备方法缺点在于，使用合成原料依旧较多，增加了生产成本，合成路线较复杂，产品的摩尔收率也较低(没有能够超过80％)。

因此与上述公开的制备α-酮缬氨酸钙的方法相比，本发明提供了一种制备方法简单、工艺路线较短的低成本高摩尔收率的制备酮缬氨酸钙的新方法。

技术实现要素：

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种酮缬氨酸钙的制备新方法，该新方法工艺简单、合成路线短且产物摩尔收率高。

为了实现上述目的，本发明采用以下方案：

一种酮缬氨酸钙的制备新方法，采用5-异丙基-4,4’-二甲基二氢呋喃-2,3-二酮与氢氧化钙反应制备酮缬氨酸钙，反应方程式如下所示：

进一步，将5-异丙基-4,4’-二甲基二氢呋喃-2,3-二酮溶于有机溶剂，溶解后控温加入氢氧化钙的丙三醇溶液，溶解后控温加入氢氧化钙的丙三醇溶液或水溶液或丙三醇与水任意比混合的溶液反应4-10小时，降温结晶，过滤得酮缬氨酸钙粗品；所述5-异丙基-4,4’-二甲基二氢呋喃-2,3-二酮与氢氧化钙的重量比1.5-3.5:1。

进一步，所述控温的温度为0-100℃，优选的温度0-55℃。

更优选的，所述控温的温度为55℃。

进一步，所述有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、dmf，优选为甲醇。

进一步，所述搅拌时间为4-10小时。

优选的搅拌时间为8小时。

优选的所述5-异丙基-4,4’-二甲基二氢呋喃-2,3-二酮与氢氧化钙的重量比为2.3:1。

所述5-异丙基-4,4’-二甲基二氢呋喃-2,3-二酮与甲醇的重量比为1:7-15，优选:1：8.8:。

进一步，所述氢氧化钙与丙三醇的比例为1：20。

优选的，所述氢氧化钙与丙三醇的比例为1：10

更进一步，将所述酮缬氨酸钙粗品加入甲醇、乙醇、丙酮、dmf、水、及上述溶剂与水的任意比混合溶剂升温溶解后降温结晶，过滤后得酮缬氨酸钙精制品，优选为20％甲醇水溶液。

所述酮缬氨酸钙粗品与20％甲醇水溶液的重量比为1:2～5，优选1:3。

进一步，所述升温的温度为55℃至100℃。

优选的，所述升温的温度为55℃。

进一步，所述降温温度为0至50℃，优选0℃

进一步，所述降温结晶的时间为1-10小时，优选为2小时。

所述酮缬氨酸钙精制品计算其摩尔收率及通过hplc检测其纯度。

本发明的目的之二在于提供一种5-异丙基-4,4’-二甲基二氢呋喃-2,3-二酮的应用，具体为5-异丙基-4,4’-二甲基二氢呋喃-2,3-二酮在制备酮缬氨酸钙中的应用。

本发明的有益效果在于：

1)本发明提供了一种制备酮缬氨酸钙的新方法，该方法使用了5-异丙基-4,4’-二甲基二氢呋喃-2,3-二酮和氢氧化钙为主要原料制备，该新方法成本低、制备方法简单、合成路线短且对环境友好；

2)使用该新方法的酮缬氨酸钙精制品的纯度高(99.9％)，摩尔收率高达87.8％，适用于工业化大生产，有利于酮缬氨酸钙在产业上的广泛应用。

具体实施方式

所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

实施例1制备酮缬氨酸钙

将5-异丙基-4,4’-二甲基二氢呋喃-2,3-二酮170.21g(1mol)溶于甲醇1500g中，充分搅拌溶解，控温0℃至55℃，加入氢氧化钙74.09g的740.9g丙三醇溶液，搅拌反应8小时，降温0℃结晶2小时，过滤，得酮缬氨酸钙粗品140g,摩尔收率90％。

将酮缬氨酸钙粗品140g加入20％甲醇水溶液中，升温至55℃溶解，降温0℃结晶2小时，过滤，得酮缬氨酸钙粗品123g,摩尔收率87.8％。hplc纯度99.9％。

实施例2制备酮缬氨酸钙

将5-异丙基-4,4’-二甲基二氢呋喃-2,3-二酮170.21g(1mol)溶于甲醇1500g中，充分搅拌溶解，控温20℃至55℃，加入氢氧化钙56.67g的丙三醇溶液，搅拌反应4小时，降温0℃结晶4小时，过滤，得酮缬氨酸钙粗品130g,摩尔收率86％。

将酮缬氨酸钙粗品130g加入20％甲醇水溶液中，升温至55摄氏度溶解，降温0℃结晶4小时，过滤，得酮缬氨酸钙粗品113g,摩尔收率86.9％。hplc纯度99.9％。

实施例3制备酮缬氨酸钙

将5-异丙基-4,4’-二甲基二氢呋喃-2,3-二酮300g溶于甲醇2400g中，充分搅拌溶解，控温10℃至35℃，加入氢氧化钙100g的丙三醇溶液，搅拌反应10小时，降温0℃结晶4小时，过滤，得酮缬氨酸钙粗品275g,摩尔收率92％。

将酮缬氨酸钙粗品275g加入甲醇水溶液中，升温至55摄氏度溶解，降温0℃结晶6小时，过滤，得酮缬氨酸钙粗品244.03g,摩尔收率89.1％。hplc纯度99.9％。

实施例45-异丙基-4,4’-二甲基二氢呋喃-2,3-二酮在制备酮缬氨酸钙中的应用

a)将5-异丙基-4,4’-二甲基二氢呋喃-2,3-二酮340.42g溶于甲醇3000g中，充分搅拌溶解；

b)控温40℃至50℃，加入氢氧化钙148.18g的丙三醇溶液，搅拌反应6小时，降温0℃结晶6小时，过滤，得酮缬氨酸钙粗品290g,摩尔收率92％；

c)将酮缬氨酸钙粗品290g加入甲醇水溶液中，升温至55摄氏度溶解，降温0℃结晶8小时，过滤，得酮缬氨酸钙粗品266.32g,摩尔收率91.83％,hplc纯度99.9％。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

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